γ‐Aminoadamantanecarboxylic Acids Through Direct C–H Bond Amidations

Wanka, Lukas; Cabrele, Chiara; Vanejews, Maksims; Schreiner, Peter R.

doi:10.1002/ejoc.200600975

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“…Herein we present an approach that utilizes the novel lipophilic chiral tetrapeptide platform 2 (Boc = tert-butoxycarbonyl, A Gly = g-aminoadamantanecarboxylic acid; A Gly in our shorthand notation emphasizes the relationship to the aamino acid glycine [12] ), which is equipped with a nucleophilic N-p-methylhistidine moiety for enantioselective acyl transfer. [6] Miller et al have been highly successful [7,8] in the resolution of monoprotected diols and amino alcohols, [9] as well as of polyols through acyl transfer.…”

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Enantioselective Kinetic Resolution of trans‐Cycloalkane‐1,2‐diols

et al. 2008

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The kinetic resolution [1] of chiral trans-cycloalkane-1,2-diols (1) presents a formidable challenge [2] and a rare case where chemical methods are superior to enzymatic approaches. Taking the kinetic resolution of trans-cyclohexane-1,2-diol (1 a, n = 2) through monoacylation as the delineating test reaction, it was shown that various Pseudomonas lipases display both low activities (reaction times typically within the range of days) and low selectivities.[3] Purely chemical transformations utilizing benzoyl transfer in Cu II -catalyzed reactions with C 2 -symmetric bisoxazoline ligands give good ee values for the monobenzoylated product (around 80 %) and good conversions (37-46 %; selectivity factor s = 14-22) within hours; [4,5] Diol 1 a is resolved with up to 66 % ee.[4]

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“…[12] Millers peptide catalyst 3 (with variation in using l-and d-proline) was prepared for comparison by published protocols. [9] Catalyst 3 b (d-pro) was shown to be highly effective for the kinetic resolution of trans-1,2-acetamidocyclohexanol, which provides additional amide hydrogen-bond interactions with the catalyst.…”

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Enantioselective Kinetic Resolution of trans‐Cycloalkane‐1,2‐diols

et al. 2008

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“…[6,8] Unser Konzept mündete im Katalysatormotiv des Typs 2 basierend auf einer starren nicht-natürlichen g-Aminoadamantancarbonsäure [12] und verschiedenen natürlichen und nicht-natürlichen, lipophilen Aminosäuren.…”

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“…Auch die Kupplungen mit der neuartigen, Fmoc-geschützten g-Aminoadamantancarbonsäure erwiesen sich trotz deren sterischen Anspruchs als unproblematisch. [12] Die von Miller et al eingeführten Peptidkatalysatoren 3 (der Unterschied liegt in der Verwendung von l-oder d-Prolin) wurden zum Vergleich über SPPS hergestellt. [9] Katalysator 3 b (d-Pro) erwies sich als hocheffizient bei der kinetischen Racematspaltung von trans-1,2-Acetamidocyclohexanol, das zusätzli-che Wasserstoffbrücken mit dem Katalysator bilden kann; [6] die aus NMR-Experimenten abgeleitete b-Haarnadelstruktur von 3 b gilt als das für die hohe Selektivität (s = 28) verantwortliche Strukturmerkmal.…”

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Enantioselektive kinetische Racematspaltung von trans‐Cycloalkan‐1,2‐diolen

et al. 2008

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Die kinetische Racematspaltung [1] von chiralen trans-Cycloalkan-1,2-diolen (1) ist eine anspruchsvolle Aufgabe [2] und einer der wenigen Fälle, in denen chemische Methoden enzymatischen Varianten überlegen sind. So verläuft die kinetische Racematspaltung von trans-Cyclohexan-1,2-diol (1 a, n = 2) zum monoacylierten Produkt mit einer Reihe von Pseudomonas-Lipasen sehr langsam (Reaktionszeiten betragen typischerweise mehrere Tage) und mit geringer Selektivität.[3] Die wenigen chemischen Verfahren erzielen über einen Cu II -katalysierten Benzoyltransfer mit C 2 -symmetrischen Bisoxazolinliganden innerhalb von Stunden hingegen gute ee-Werte für das monobenzoylierte Produkt (um 80 %) und gute Umsätze (37-46 %; Selektivitätsfaktor s = 14-22); [4,5] 1 a kann dabei mit einem ee-Wert von bis zu 66 % isoliert werden.[4] Aus diesem Grund ist ein praktikabler chemischer Zugang zu enantiomerenreinen Diolen 1 über eine katalytische enantioselektive kinetische Racematspaltung wünschenswert.Wir präsentieren hier einen Ansatz auf Basis eines lipophilen chiralen Tetrapeptids (2; Boc = tert-Butoxycarbonyl, A Gly = g-Aminoadamantancarbonsäure; unsere Abkürzung A Gly betont die Verwandtschaft zur entsprechenden a-Aminosäure Gly), das mit einer nucleophilen N-p-MethylhistidinEinheit für den enantioselektiven Acyltransfer ausgestattet ist.[6] Miller et al. waren sehr erfolgreich [7,8] bei der Racematspaltung einfach geschützter Diole, Aminoalkohole [9] und Polyole über Acyltransfer.[8] Die bei einigen dieser Reaktionen verwendeten Tetrapeptidkatalysatoren 3 waren bei unseren Versuchen zur Racematspaltung von (AE )-1 jedoch nicht sehr effizient (Abbildung 1 und Hintergrundinformationen, HI). Toniolo et al. verbesserten die Effizienz von 3 durch Einführung von lipophilem a-Methylvalin.[10]Unsere Strategie für die Entwicklung einer praktikablen chemischen Methode zur Racematspaltung von (AE )-1 beruhte auf der Synthese und Verwendung von lipophilen Oligopeptiden mit wenig flexibler Struktur; die Hoffnung war, dass eine geringere Katalysatorselbstassoziation (Dimerisierung oder Faltung) niedrige Katalysatorbeladungen und die Verwendung unpolarer organischer Lösungsmittel ermögli-chen sollte. Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass wenig polare organische Lösungsmittel eine Schlüsselrolle bei der effizienten Katalysatorregeneration einnehmen, sodass bei 4-Dimethylaminopyridin(DMAP)-katalysierten Acylierungen sogar auf die Hilfsbase verzichtet werden kann, [11] was die Aufarbeitung vereinfacht. [9] Abbildung 1. Katalysator-Screening (2) für die gezeigte enantioselektive Acylierungstestreaktion bei niedrigem Umsatz (< 10 %) zur Bestimmung der maximalen Aktivitäten; Enantiomerenverhältnis (e.r.) angegeben für 4 a. Kasten: 2 i erwies sich als der effizienteste Katalysator.[

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“…[91] Moderate bis gute Chemoselektivitäten konnten mit Peptidkatalysatoren in der Acylierung von Carbohydraten erzielt werden. [92,93] Gly betont die Verwandtschaft zu den entsprechenden aAminosäuren) [95] führt zu einem lipophileren und strukturell weniger flexiblen Oligopeptid, das in nichtpolaren organischen Lösungsmitteln gut löslich ist. eeWerte von typischerweise > 99 % (für das verbleibende Diol) und S-Werte > 50 konnten in der kinetischen Racematspaltung von trans-Cycloalkan-1,2-diolen 148 erzielt werden (Schema 23).…”

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Organokatalytischer, enantioselektiver Acyltransfer auf racemische sowie meso‐Alkohole, ‐Amine und ‐Thiole

2011

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Der Acyltransfer ist ein Paradebeispiel für den Transfer funktioneller Gruppen, sowohl in der Natur als auch im chemischen Labor. Acylierungen sind am Aufbau komplexer natürlicher Moleküle beteiligt und spielen eine entscheidende Rolle für den biologischen Energietransport. Die Charakterisierung kovalenter Acyl‐Enzym‐Intermediate trieb sowohl mechanistische Studien als auch die Entwicklung biomimetischer Verfahren an. Folglich verwendeten Chemiker zunächst die Werkzeuge der Natur in Form von Enzymen und natürlichen Alkaloiden als Katalysatoren, um schließlich eine Vielzahl kleiner, synthetischer Moleküle für den selektiven Acyltransfer zu entwickeln. Anders als die Natur nutzen Chemiker praktische Acylierungsreaktionen für die Stereoselektion und zum Schutz funktioneller Gruppen. Die Zahl der Studien zum Acyltransfer hat in den letzten 15 Jahren deutlich zugenommen. Dieser Aufsatz beschreibt diese Entwicklungen mit einem Schwerpunkt auf den im Titel genannten Substanzklassen.

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γ‐Aminoadamantanecarboxylic Acids Through Direct C–H Bond Amidations

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Enantioselective Kinetic Resolution of trans‐Cycloalkane‐1,2‐diols

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