Διερεύνηση Στοιχείων Παθοφυσιολογίας/Νευροψυχολογίας Της Ιδεοψυχαναγκαστικής Διαταραχής Μέσω Του Πειραματικού Μοντέλου Ενισχυόμενης Εναλλαγής Κατεύθυνσης

Abstract

Εισαγωγή: Η αιτιοπαθογένεια της ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής (ΙΨΔ) παραμένει εν πολλοίς άγνωστη, παρά την σημαντική ερευνητική προσπάθεια που έχει επενδυθεί στο πεδίο αυτό. Η παραγωγή αξιόπιστων και έγκυρων πειραματικών μοντέλων της ΙΨΔ έχει αποτελέσει αιχμή του δόρατος στη συνέχιση της προσπάθειας αυτής. Η ανασκόπηση των δεδομένων που αφορούν στην αιτιοπαθογένεια της ΙΨΔ εμπλέκει το σεροτονινεργικό σύστημα και ειδικά τους υποδοχείς 5-ΗΤ2Α και 5-ΗΤ2C στη συντήρηση των ΙΨ συμπτωμάτων. Η ανασκόπηση των νευροψυχολογικών δεδομένων σχετικά με την επιτελική λειτουργία της γνωστικής ευελιξίας, που επίσης συσχετίζεται με τους υποδοχείς 5-ΗΤ2Α και 5-ΗΤ2C στο πλαίσιο της λειτουργικότητας του προμετωπιαίου φλοιού επίσης εμφανίζει σημαντική ασάφεια σχετικά με τη σύνδεση ΙΨΔ και γνωστικής ευελιξίας. Σκοπός: Ο στόχος της παρούσας διατριβής ήταν διττός: Στο Μέρος 1 διερευνήθηκε η συμμετοχή των 5-ΗΤ2Α και 5-ΗΤ2C υποδοχέων στο βιολογικό υπόστρωμα της εμμονής (‘ψυχαναγκαστικόμορφης’ συμπεριφοράς), στο πειραματικό μοντέλο ΙΨΔ ‘Ενισχυόμενη Εναλλαγή Κατεύθυνση (ΕΕΚ)’ (Tsaltas και συν. 2005, Κόντης και συν. 2008). Συγκεκριμένα διερευνήθηκε η συνεισφορά των υποδοχέων 5-HT2Α και 5-HT2C (M100907 και SB242084 αντίστοιχα) στην οξεία, ‘παθογόνο’ (ή εμμονογόνο) δράση του μη ειδικού αγωνιστή 5ΗΤ mCPP και του SSRI Φλουοξετίνη (ΦΛΞ), μέσω οξείας συστεμικής χορήγησης mCPP ή Φλουοξετίνης 30’ μετά τη χορήγηση των ειδικών ανταγωνιστών ή των ανενεργών εκδοχών τους. Η υπόθεσή ήταν ότι ανταγωνισμός του 5-HT2C υποδοχέα θα αναχαίτιζε την εμμονογόνο δραση των mCPP / ΦΛΞ (που μειώνει την εμμονή σε άλλο μοντέλο ΙΨΔ: Boulougouris και συν. 2007). Αντίθετα, προ-θεραπεία με ανταγωνιστή του 5-HT2A υποδοχέα αναμενόταν να είναι ανενεργή.Στο Μέρος 2 στόχος ήταν να διερευνηθεί η σχέση μεταξύ ψηλών και χαμηλών επιπέδων αυθόρμητης τάσης εμμονής (ΑΤΕ) της ΕΕΚ με την επιτελική λειτουργία της γνωστικής ευελιξίας, εκτιμηθείσας μέσω μιας σειράς νευροψυχολογικών δοκιμασιών για επίμυες (Birrell και Brown 2000; Hatcher και Brown 2006, Tait και συν. 2007). Οι διαδικασίες αυτές προσφέρουν στενή αντιστοιχία προς τις κλινικές νευροψυχολογικές δοκιμασίες οι οποίες χρησιμοποιούνται στη διερεύνηση της ευελιξίας στην ΙΨΔ (WCST, IED του CANTAB). Η υπόθεση ήταν ότι η επίδοση πειραματοζώων υψηλής ΑΤΕ θα ήταν ελλειμματική σε σχέση με την επίδοση ζώων χαμηλής ΑΤΕ, ιδιαίτερα στις δοκιμασίες μετατόπισης της προσοχής ΕΝΤΟΣ και ΕΚΤΟΣ αντιληπτικής διάστασης, που θεωρούνται οι πλέον ειδικές στον εντοπισμό δυσλειτουργιών γνωστικής ευελιξίας.Υλικά-ΜέθοδοςΜέρος 1: Χρησιμοποιήθηκαν συνολικά 120 άρρενες επίμυες στα πειράματα 1-5. Η δοκιμασία ΕΕΚ περιλαμβάνει 8 ευκαιρίες επιλογής ημερησίως στον κλωβό Τ (δεξιάς ή αριστερής κατεύθυνσης, 4 εκατέρωθεν). Της κάθε ευκαιρίας προηγείται μια αναγκαστική «κατεύθυνση-δείγμα», απόρριψη της οποίας οδηγεί σε ενίσχυση τροφής ενώ επανάληψη της σε ματαίωση. Η απόλυτη τιμή της διαφοράς αριστερών και δεξιών λαθών αποτελεί δείκτη εμμονής ή ‘ψυχαναγκαστικής τάσης’ (δΨ). Πείραμα 1: Διερευνήθηκε η πρωτογενής δράση των M100900 και SB242084 επί της ΑΤΕ επί υποστρώματος υψηλής και χαμηλής ΑΤΕ. Πείραμα 2: Συγκρίθηκαν τρείς φαρμακολογικές παρεμβάσεις φαρμακολογικού ελέγχου (Ορός, έκδοχο M100900 και έκδοχο SB242084 με πρόθεση το συνδυασμό τους σε μια συνολική ομάδα ελέγχου. Πείραμα 3: Έγινε αναπαραγωγή προηγουμένων ευρημάτων του Εργαστηρίου μας προς επιβεβαίωση της οξείας εμμονογόνου δράσης mCPP και ΦΛΞ στο πλαίσιο της ΕΕΚ (Tsaltas και συν. 2005). Πείραμα 4: Διερευνήθηκε η επίδραση του ανταγωνισμού 5ΗΤ2Α και 5ΗΤ2C υποδοχέων επί της εμμονογόνου δράσης της ΦΛΞ. Πείραμα 5: Διερευνήθηκε η επίδραση του ανταγωνισμού 5ΗΤ2Α και 5ΗΤ2C υποδοχέων επί της εμμονογόνου δράσης του mCPP. Μερος 2: Χρησιμοποιήθηκαν 30 αρσενικοί επίμυες και διαχωρίστηκαν σε τρείς ομάδες βάσει της ΕΕΚ: (1) Ομάδα υψηλής ΑΤΕ (n=12), (2) μέσης ΑΤΕ (n=6) και (3) χαμηλής ΑΤΕ (n=12) και εξαιρέθηκε η ομάδα μέσης ΑΤΕ από τα πειράματα 6-12. Οι δύο ομάδες υποβλήθηκαν στις 7 πειραματικές συνθήκες του πειραματικού μοντέλου γνωστικής ευελιξίας στα Πειράματα 6-12. Πείραμα 6: Μάθηση Απλής Διαφοροποίησης (ΑΔ) με μια μόνο πληροφοριακά σημαντική διάσταση, συγκεκριμένα την οσμή του υλικού που περιείχαν δύο δοχεία, ένα εκ των οποίων περιείχε επίσης και την αμοιβή. Πείραμα 7: Σύνθετη διαφοροποίηση (ΣΔ) με δύο αντιληπτικές διαστάσεις, οσμή και υφή, εκ των οποίων η μία ήταν πληροφοριακά έγκυρη (σχετική) σε σχέση με τη θέση της αμοιβής, ή άλλη όχι (άσχετη). Πείραμα 8: Αντιστροφή Σύνθετης Διαφοροποίησης (Α-ΣΔ): Στη δοκιμασία αυτή η αντιληπτική διάσταση της οσμής διατήρησε σταθερό το ζεύγος δειγμάτων, αλλά η σχέση τους με την αμοιβή αντιστράφηκε. Πείραμα 9: Μετατόπιση προσοχής ΕΝΤΟΣ αντιληπτικής διάστασης (ΜΕΝΔ). Διατηρήθηκε η ίδια σχετική και άσχετη αντιληπτική διάσταση αλλά χρησιμοποιήθηκε νέο ζεύγος ερεθισμών. Πείραμα 10: Αντιστροφή μετατόπισης ΕΝΤΟΣ αντιληπτικής διάστασης (Α-ΜΕNΔ).Στο πείραμα αυτό διατηρήθηκαν οι δύο διαστάσεις (οσμή = σχετική, υφή = άσχετη) καθώς και οι τέσσερεις ερεθισμοί όπως στο προηγούμενο, όμως υπήρξε αντιστροφή στη ΣΩΣΤΗ και ΛΑΘΟΣ επιλογή στη διάσταση οσμής. Πείραμα 11: Μετατόπιση προσοχής ΕΚΤΟΣ αντιληπτικής διάστασης (ΜΕKΔ) Στο πείραμα αυτό απαιτούνταν η μετάβαση της εστίασης της προσοχής του επίμυ στην προηγουμένως «άσχετη» αντιληπτική διάσταση της υφής. Πείραμα 12: Αντιστροφή μετατόπισης ΕΚΤΟΣ αντιληπτικής διάστασης (Α-ΜΕKΔ). Στο πείραμα αντιστροφής διάκρισης ΕΚΤΟΣ αντιληπτικής διάστασης όλοι οι ερεθισμοί και οι συνδυασμοί τους ήταν όπως στο προηγούμενο πείραμα, με μόνη διαφορά ότι ο ενισχυόμενος με αμοιβή απτικός ερεθισμός αντιστράφηκε. Η αντιληπτική διάσταση της οσμής παρέμενε άσχετη ως προς την αμοιβή με τους δύο ερεθισμούς να ποικίλλουν ψευδοτυχαία ως προς την θέση της αμοιβής.ΑποτελέσματαΜέρος 1: Πείραμα 1: Χορήγηση των ανταγωνιστών 5-ΗΤ2Α (Μ100907) ή 5-ΗΤ2C (ΣΒ242084) δεν επηρέασε τα επίπεδα ΑΤΕ της ΕΕΚ, την ημέρα χορήγησης ή την επόμενη ημέρα. Πείραμα 2: Οι τρεις ομάδες φαρμακολογικού ελέγχου που συγκρίθηκαν δεν διέφεραν στατιστικά, επομένως συνδυάσθηκαν σε μια μόνη ομάδα φαρμακολογικού ελέγχου για τα πειράματα 3-5. Πείραμα 3: Χορήγηση ΦΛΞ ή mCPP προκάλεσε σημαντική αύξηση εμμονής στη δοκιμασία ΕΕΚ 30’ αργότερα. Η αύξηση εμμονής ήταν σημαντικά μεγαλύτερη μετά από πρόκληση με mCPP. Πείραμα 4: Χορήγηση ΦΛΞ προκάλεσε σημαντική αύξηση εμμονής στη δοκιμασία ΕΕΚ 30’ αργότερα. Η αύξηση δεν επηρεάσθηκε από την κατά 30’ προηγηθείσα χορήγηση ανταγωνιστού 5-ΗΤ2Α ή 5-ΗΤ2C υποδοχέων. Πείραμα 5: Χορήγηση mCPP προκάλεσε σημαντική αύξηση εμμονής στη δοκιμασία ΕΕΚ 30’ αργότερα που δεν επηρεάσθηκε από την κατά 30’ προηγηθείσα χορήγηση ανταγωνιστή 5-ΗΤ2Α υποδοχέων. Ωστόσο, αντίστοιχη προθεραπεία με ανταγωνιστή 5-ΗΤ2C μείωσε σημαντικά την ικανότητα πρόκλησης εμμονής του mCPP, χωρίς όμως να την απαλείψει πλήρως. Μέρος 2: Τα Πειράματα 6-12 δεν ανέδειξαν καμία σημαντική συσχέτιση του δΨ-18 ημερών με (α) τον αριθμό δοκιμασιών ως το κριτήριο, το λανθάνοντα χρόνο (β) σωστών και (γ) λάθος επιλογών. Συγκρίσεις μεταξύ ομάδων Ψηλής και Χαμηλής ΑΤΕ επίσης δεν έδειξαν καμιά σημαντική διαφοροποίηση στις 3 προαναφερθείσες εξαρτημένες μεταβλητές.Συμπεράσματα: Μερος 1: Στο πλαίσιο της δοκιμασίας της ΕΕΚ: (1) Ο ανταγωνισμός 5-ΗΤ2Α-2C υποδοχέων, τουλάχιστον υπό το καθεστώς χορήγησης που χρησιμοποιήθηκε, δεν επηρέασε την αυθόρμητη εμμονή. (2) Η οξεία χορήγηση ΦΛΞ προκάλεσε σημαντική αύξηση εμμονής, το mCPP σημαντικά μεγαλύτερη. (3) Ούτε ο ανταγωνισμός των 5-ΗΤ2Α ούτε των 5-ΗΤ2C υποδοχέων επηρέασε την οξεία εμμονογόνο δράση της ΦΛΞ. (4) Αντίθετα, ο ανταγωνισμός των 5-ΗΤ2C αλλά όχι των 5-ΗΤ2Α υποδοχέων μείωσε σημαντικά την πρόκληση εμμονής από το mCPP. Τα αποτελέσματα αυτά καταδεικνύουν ότι ο υποδοχέας 5-ΗΤ2Α δεν συμμετέχει στην εμφάνιση της οξείας εμμονογόνου δράσης των ΦΛΞ / mCPP. Αντίθετα, ο υποδοχέας 5-ΗΤ2C φαίνεται να συμμετέχει στο νευροχημικό υπόβαθρο της οξείας εμμονογόνου δράσης του mCPP αλλά όχι της αντίστοιχης δράσης της ΦΛΞ.Τα παραπάνω αποτελέσματα είναι έναυσμα για τη συνέχιση της διερεύνησης του ρόλου των υπότυπων σεροτονινεργικών υποδοχέων στην αιτιοπαθογένεια ΙΨΔ, η οποία θα ήταν γόνιμο να στραφεί και προς την θεραπευτική παρέμβαση της ΙΨΔ. Η καλύτερη κατανόηση των επιπτώσεων οξείας και χρόνιας χορήγησης ειδικών αγωνιστών και ανταγωνιστών σεροτονινεργικών υποδοχέων μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση φαρμακοθεραπευτικών παραγόντων με ιδιότητες αναστολής επαναπρόσληψης 5-ΗΤ2 σε συνδυασμό με παρεμβάσεις σε υπότυπους 5-ΗΤ υποδοχέων όπως οι 5-ΗΤ2 υποδοχείς.Μέρος 2: Η βιβλιογραφική τάση μετα-αναλυτικής συναξιολόγησης των αντιφατικών κλινικών δεδομένων σχετικά με τις νευροψυχολογικές προεκτάσεις της ΙΨΔ δείχνει την ανάγκη αναζήτησης νέων, πιο συγκεκριμένων υποθέσεων, σχετικά με τη σχέση της ΙΨΔ με τις επιτελικές λειτουργίες, ιδιαίτερα δε με την ικανότητα γνωστικής ευελιξίας. Η συνεισφορά της βασικής έρευνας, όπως η παρούσα, στην προσπάθεια αυτή μπορεί να είναι κρίσιμη για τη διαμόρφωση των νέων υποθέσεων σχετικά με τη γνωστική διάσταση υποτύπων ΙΨΔ. Η σαφήνεια των αρνητικών αποτελεσμάτων του μέρους αυτού της διατριβής οδηγεί σε δύο βασικά συμπεράσματα. Πρώτον, το μοντέλο ΕΕΚ μπορεί να αντικατοπτρίζει όχι τη διαταραχή στο σύνολό της, αλλά ειδικά την ΙΨΔ με καταναγκασμούς καθαριότητας, όπου δεν εμφανίζονται σημαντικές διαταραχές στη γνωστική ευελιξία.Δεύτερον, τα υπάρχοντα μοντέλα ΙΨΔ, πρέπει να επανεξετασθούν στο πλαίσιο της αναδυόμενης ‘τυπολογίας’ της ΙΨΔ και ενδεχομένως να συνδεθούν με συγκεκριμένα κλινικά προφίλ ΙΨ συμπτωματολογίας (Albelda και Joel, 2012). Το βήμα αυτό είναι πολύ σημαντικό καθώς τα πειραματικά μοντέλα παραμένουν μια από τις βασικές οδούς πρόσβασης στην αιτιοπαθογένεια ψυχικών διαταραχών. Υπό αυτή την οπτική γωνία θεωρούμε ότι η ερευνητική προσπάθεια που αποτυπώνεται στο Μέρος 2 της διατριβής είναι όχι μόνο πρακτικά αλλά και θεωρητικά σημαντική, καθώς συνδέει τα πειραματικά μοντέλα με τη διαστατική προσέγγιση η οποία είναι η νέα τάση στην ταξινόμηση των ψυχιατρικών διαταραχών.