Διερεύνηση Του Ρόλου Της Πρωτεάσης ΚLK6 Στη Φλεγμονή Και Στον Καρκίνο Του Δέρματος

Abstract

Η καλλικρεΐνη 6 (KLK6) είναι μία σερινοπρωτεάση της οποίας η συγκέντρωση μεταβάλλεται δραστικά σε διάφορους τύπους καρκίνου, αλλά ο ρόλος της στον μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος, δεν έχει διερευνηθεί. Η KLK6 εκφράζεται στην επιδερμίδα και αποτελεί μέλος του επιδερμικού πρωτεολυτικού καταρράκτη ενώ έχει συνδεθεί με την φυσιολογική διαφοροποίηση του δέρματος. Στην παρούσα διατριβή ερευνήθηκε ο ρόλος της KLK6 στον μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος in vivo. Εφαρμόσαμε το κλασσικό πρωτόκολλο χημικής καρκινογένεσης (DΜΒΑ/ΤΡΑ) στην επιδερμίδα ποντικών αγρίου τύπου (wt) και ποντικών με γονότυπο Klk6-/- και Klk6+/-, αντιστοίχως, και παρακολουθήσαμε τόσο την ανάπτυξη των όγκων ποσοτικά, όσο και την εξέλιξή τους μελετώντας τα χαρακτηριστικά κακοήθειας σε πρώιμους καλοήθεις όγκους, και σε πλακώδη καρκινώματα. Τόσο τα Klk6-/- όσο και τα Klk6+/- ποντίκια ήταν εξαιρετικά ανθεκτικά στην ανάπτυξη όγκων σε σύγκριση με τους ποντικούς αγρίου τύπου. Αυτό εκφράστηκε με τον πολύ μικρό αριθμό όγκων που αναπτύχθηκαν, αλλά και με την πολύ καθυστερημένη έναρξη ανάπτυξής τουςσυγκριτικά με τα ποντίκια αγρίου τύπου. Οι ιστολογικές αναλύσεις των όγκων που αναπτύχθηκαν στα Klk6-/- ποντίκια μετά από παρατεταμένη (> 1 έτος) επιδερμική χορήγηση TPA αποκάλυψαν ότι οι όγκοι ήταν κυρίως καλοήθη θηλώματα, ενώ στα αγρίου τύπου ποντίκια οι όγκοι εξελίχθηκαν σε πλακώδη καρκινώματα (SCCs, squamous cell carcinomas). Στο δέρμα των ποντικών Klk6-/-παρουσιάστηκε σημαντική μείωση της φλεγμονής μετά από χρόνια έκθεση σε ΤΡΑ, πράγμα που υποδεικνύεται από την αξιοσημείωτα χαμηλή έκφραση των προφλεγμονωδών κυτταροκινών σε αντίθεση με το δέρμα των ποντικών αγρίου τύπου. Επιπρόσθετα, η ικανότητα των εμφυτευμένων καρκινικών κυττάρων PDVC57 να σχηματίσουν όγκους ήταν σημαντικά μειωμένη στα ποντίκια Klk6-/-. Η συγκεκριμένη μελέτη ταυτοποίησε, για πρώτη φορά, την πρωτεάση KLK6 ως νέο παράγοντα προαγωγής του καρκίνου του δέρματος από τα πρώιμα στάδια εξέλιξης των όγκων.Επιπρόσθετα, τεκμηριώνει ότι η KLK6 είναι ένας σημαντικός μοριακός παράγοντας στην ανάπτυξη της φλεγμονής του δέρματος και των φλεγμονωδών διεργασιών που προάγουν τους όγκους. Τέλος, τεκμηριώνει ότι η έλλειψη της Klk6 συνδέεται με την αξιοσημείωτη καταστολή της χημικώς προκαλούμενης καρκινογένεσης του δέρματος και με την εξέλιξη του όγκου in vivo. Η πιθανή αιτιότητα αυτού του αποτελέσματος είναι η ανεπαρκής επαγωγή της φλεγμονής κατά τη φάση της νεοπλασματικής εξέλιξης των όγκων.