Επίδραση Της Χορήγησης Αντιαιμοπεταλιακών Φαρμάκων Στη Θρόμβωση Και Τη Φλεγμονή Σε Ασθενείς Με Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο

Abstract

ΣΚΟΠΟΣ: Τα αιμοπετάλια συμμετέχουν στο σχηματισμό του θρόμβου και στη φλεγμονή που ακολουθεί μια αγγειακή βλάβη, διαδραματίζοντας με τον τρόπο αυτό σημαντικό ρόλο στην παθογένεια και την έκβαση των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων (ΟΣΣ). Η κλοπιδογρέλη είναι ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο το οποίο παρουσιάζει αντιθρομβωτικές και αντιφλεγμονώδεις δράσεις. Στην παρούσα μελέτη μελετήσαμε διάφορους προθρομβωτικούς και προφλεγμονώδεις διαμεσολαβητές που επάγονται από τα αιμοπετάλια καθώς και τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων σε ασθενείς με ΟΣΣ που λαμβάνουν κλοπιδογρέλη σε σχέση με την απόκριση των ασθενών στην αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία. ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ: Μελετήσαμε συνολικά 61 ασθενείς, ηλικίας 58,8±11,5 έτη, (47 άνδρες και 14 γυναίκες), ΟΣΣ [οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΟΕΜ) με ή χωρίς ανάσπαση του διαστήματος ST στο ηλεκτροκαρδιογράφημα ή ασταθής στηθάγχη) που προσήλθαν στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων σε 24 ώρες από την έναρξη των συμπτωμάτων. Δείγματα αίματος πάρθηκαν πριν την έναρξη οποιασδήποτε αγωγής, καθώς και 5 και 30 ημέρες μετά τη δόση φόρτισης με κλοπιδογρέλη (600 mg). Για τον προσδιορισμό της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων χρησιμοποιήθηκε συσσωρευομετρία με μετάδοση φωτός σε πλάσμα πλούσιο σε αιμοπετάλια με τη βοήθεια των αγωνιστών ADP (2,5, 5,0 και 10,0 μΜ) και TRAP 10 μΜ. O έλεγχος της απόκρισης στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή πραγματοποιήθηκε με τη μέθοδο φωσφορυλίωσης της πρωτεΐνης VASP (vasodilator- stimulated protein). Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε με κυτταρομετρία ροής και προσδιορίσθηκε ο δείκτης PRI (platelet reactivity index). Η παραγωγή των μικροσωματιδίων των αιμοπεταλίων (PMPs) και η μεμβρανική έκφραση του CD40L μελετήθηκαν με τη βοήθεια κυτταρομετρίας ροής σε πλάσμα πλούσιο σε αιμοπετάλια πριν και μετά την ενεργοποίηση με ADP ή TRAP (50μΜ). Ο σχηματισμός των συσσωματωμάτων αιμοπεταλίων-μονοκυττάρων και αιμοπεταλίων-ουδετεροφίλων και η έκφραση της P-σελεκτίνης πριν και μετά την ενεργοποίηση με ADP ή TRAP (100 μΜ) εκτιμήθηκαν σε ολικό αίμα με κυτταρομετρία ροής. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Δεκαπέντε ασθενείς παρουσίασαν τιμές PRI ≥50% (mean±SD, 64.5±13.4%) σύμφωνα με τη μέθοδο VASP στις 5 ημέρες της παρακολούθησης και θεωρήθηκαν ως ασθενείς με κακή απόκριση στην κλοπιδογρέλη. Μία μέγιστη αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων που επάγεται από το ADP ή το TRAP στους 46 ασθενείς με καλή απόκριση παρατηρήθηκε στις 5 ημέρες από τη φόρτιση του φαρμάκου, ενώ στους ασθενείς με κακή απόκριση παρατηρήθηκε στις 30 ημέρες, ταυτόχρονα με μια σημαντική μείωση στις PRI τιμές. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν για τη μεμβρανική έκφραση του CD40L και την παραγωγή των PMPs (ανάλυση στους πρώτους 40 ασθενείς της μελέτης). Αντίθετα, η μέγιστη αναστολή της έκφρασης της P-σελεκτίνης και του σχηματισμού των συσσωματωμάτων αιμοπεταλίων-λευκών αιμοσφαιρίων παρατηρήθηκε στις 30 ημέρες και για τις δύο ομάδες ασθενών. Στους ασθενείς με κακή απόκριση στην κλοπιδογρέλη, αυτοί που υπεβλήθησαν σε αγγειοπλαστική είχαν μεγαλύτερη έκφρασης P-σελεκτίνης και φλεγμονώδη απάντηση στις 5 ημέρες της παρακολούθησης σε σύγκριση με τους ασθενείς που ακολούθησαν συντηρητική αντιμετώπιση, ενώ στις 30 ημέρες η φλεγμονώδης απάντηση που διαμεσολαβείται από τα αιμοπετάλια ήταν σημαντικά μειωμένη και στις δύο ομάδες ασθενών.ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Δόση συντήρησης 75 mg κλοπιδογρέλης επηρεάζει με διαφορετικό τρόπο τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων και τους προθρομβωτικούς και προφλεγμονώδεις διαμεσολαβητές των αιμοπετάλια σε ασθενείς με ΟΣΣ στον πρώτο μήνα θεραπείας, ένα φαινόμενο το οποίο επηρεάζεται πολύ σημαντικά από την ποικιλομορφία της απόκρισης στο φάρμακο. Μιας και οι αναφερόμενοι διαμεσολαβητές των αιμοπεταλίων μπορεί να εμπλέκονται σε μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα σε ασθενείς με ΟΣΣ, και ειδικά σε αυτούς που υποβάλλονται σε PCI, η κλινική σημασία αυτών των αποτελεσμάτων πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω.