Μελέτη Σύνθεσης Φυσικών Πυριδονών

Abstract

Τα τελευταία χρόνια πληθώρα φυσικών προϊόντων που έχουν απομονωθεί και εμφανίζουν αξιόλογη βιολογική δράση φέρουν στο δομικό τους σκελετό το δακτύλιο της 2-πυριδόνης. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν τα φυσικά προϊόντα που ανήκουν στην οικογένεια των 4-υδροξυ-2-πυριδονών λόγω της δομικής τους ανομοιογένειας και της πληθώρας των βιολογικών δράσεων που αυτά εμφανίζουν, ως αντιβιοτικά, αντιμυκητισιακά και κυτταροτοξικά.Στην παρούσα διδακτορική διατριβή, κύριος στόχος ήταν η εύρεση μίας συνθετικής πορείας που θα επέτρεπε με ελάχιστες συνθετικές τροποποιήσεις ενός κοινού ενδιαμέσου στην πλήρη πρόσβαση ποικίλλων φυσικών προϊόντων που ανήκουν στην οικογένεια των 4-υδροξυ-2-πυριδονών και πιο συγκεκριμένα σε αυτά των Akanthomycin, των ατροποϊσομερών ενώσεων Cordypyridone A και B, της Cordypyridone C, της Citridone A, του YCM1008A και της Septoriamycin A.Για την επίτευξη αυτού του στόχου, ως κοινό ενδιάμεσο επιλέχθηκε η 4-υδροξυ-3-((S,6E)-2,4,6-τριμεθυλ-οκτα-1,6-διεν-)-1Η-πυριδόνη-2, η σύνθεση της οποίας κατέστη δυνατή με μία αντίδραση συμπύκνωσης Knoevenagel της 2,4-διυδροξυπυριδίνης και της κατάλληλης ακόρεστης αλδεΰδης.Στη συνέχεια το κοινό ενδιάμεσο εξετάστηκε ως προς την ικανότητά του για κυκλοποίηση προς τα δομικά ανάλογα των φυσικών προϊόντων που προαναφέρθηκαν. Αναλυτικότερα, το κοινό ενδιάμεσο κυκλοποιήθηκε προς το δομικό ανάλογο του φυσικού προϊόντος Akanthomycin έπειτα από μία ριζική κυκλοποίηση και ενδομοριακή αιθεροποίηση καταλυόμενη από χαλκό.Από την άλλη πλευρά, η ύπαρξη μίας καλής αποχωρούσας ομάδας στην 5΄-θέση του κοινού ενδιάμεσου κατηύθυνε την αντίδραση προς το σχηματισμό κυκλοποιημένων πενταμελών παραγώγων των πυριδονών και πιο συγκεκριμένα στο σχηματισμό των δομικών αναλόγων του φυσικού προϊόντος Citridone A. Η σύνθεση αυτών των αναλόγων κατέστη δυνατή έπειτα από μία αντίδραση κατιοντικής κυκλοποίησης και ενδομοριακής αιθεροποίησης καταλυόμενη από βισμούθιο. Στηριζόμενοι στη μέθοδο αυτή, πραγματοποιήσαμε και την ολική σύνθεση του ρακεμικού μίγματος της Citridone A μετά από σύνθεση της κατάλληλης πρόδρομης ένωσής της.Επιπροσθέτως, η ύπαρξη ενός εσωτερικού πυρηνόφιλου στην 5΄-θέση του κοινού ενδιαμέσου είχε ως αποτέλεσμα το σχηματισμό νέων κυκλοποιημένων προϊόντων που αντιπροσώπευαν το δομικό σκελετό του φυσικού προϊόντος Septoriamycin A.Προκειμένου να μεταβούμε σε παράγωγα των [4,5]-συμπυκνωμένων πυρανο[3,2-c]πυριδιν-2-ονών, συντέθηκαν αλδεϋδικά υποστρώματα, όπως η rac-syn-2,4,6-τριμεθυλο-επτα-5-ενάλη. Οι συντιθέμενες αλδεΰδες χρησιμοποιήθηκαν για τη σύνθεση των επιθυμητών παραγώγων χρησιμοποιώντας ως στάδιο κλειδί μία διαδοχική αντίδραση συμπύκνωσης Knoevenagel και κυκλοπροσθήκης Diels-Alder.Ακόμη, επιτεύχθηκε η σύνθεση ενώσεων που ανήκουν στην οικογένεια των πυρανο-πυριδονών, αντιπρόσωπος της οποίας είναι το φυσικό προϊόν YCM1008A. Η σύνθεση αυτών των ενώσεων πραγματοποιήθηκε σε ένα μόνο στάδιο κατόπιν αντίδρασης της 2,4-διυδροξυπυριδίνης με α,β-ακόρεστες αλδεΰδες μέσω μιας Knoevenagel συμπύκνωσης και διαδοχικής 6π-ηλεκτροκυκλικής αντίδρασης στα μικροκύματα, σε υψηλές αποδόσεις και με μέτρια ως υψηλή διαστερεοεκλεκτικότητα.Με την προαναφερόμενη μεθοδολογία κατέστη δυνατή και η σύνθεση της κατάλληλης πυρανο-πυριδόνης η οποία έπειτα από κατιοντική κυκλοποίησή της καταλυόμενη από βισμούθιο είχε ως αποτέλεσμα το σχηματισμό ενός τρικυκλικού παραγώγου της πυριδόνης με υψηλή στερεοεκλεκτικότητα. Διαδοχική αναδιάταξη του δομικού του σκελετού με επίδραση AlCl3 και τέλος διάνοιξη του αλλυλικού αιθερικού δεσμού με ήπιες αναγωγικές συνθήκες παρείχε ως προϊόν το δομικό ανάλογο των epi-Cordypyridone. Τέλος, πραγματοποιήθηκε και φαρμακολογική αξιολόγηση της δραστικότητας πληθώρας παραγώγων των 4-υδροξυ-2-πυριδονών που συντέθηκαν στα πλαίσια της παρούσας διδακτορικής διατριβής ως προς την κυτταροτοξικότητά τους και ως προς την ικανότητά τους να επάγουν την κυτταρική διαφοροποίηση στα κύτταρα MEL. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών συνοψίζονται στο τέλος του παρόντος συγγράμματος.