Μελέτη Της HBV Λοίμωξης Και Αναζωπύρωσης Σε Ασθενείς Με Ρευματικές Παθήσεις Υπό Ανοσοκατασταλτική Αγωγή

Abstract

Εισαγωγή: Ο ιός της ηπατίτιδας Β είναι μοναδικός για την πολυπλοκότητα της αλληλεπίδρασής του με το ανοσιακό σύστημα του ανθρώπινου ξενιστή. Σε ασθενείς με ρευματικές παθήσεις που έχουν χρόνια ή παρελθούσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β και πρόκειται να λάβουν προχωρημένη ανοσοκατασταλτική θεραπεία η εμφάνισης επανενεργοποίησης της HBV λοίμωξης είναι μια επιπλοκή με ενδεχόμενη σοβαρή νοσηρότητα και θνητότητα. Για να διευκρινίσουμε την επίδραση της βιολογικής θεραπείας στην πορεία της HBV λοίμωξης και την εμφάνιση επανενεργοποίησής (HBVr) της, μελετήσαμε μια κοορτή ασθενών ρευματικές παθήσεις και HBV λοίμωξη και εξετάσαμε την κινητική του ποσοτικού HBsAg σε πάσχοντες από χρόνια ηπατίτιδα Β ή χρόνια HBV λοίμωξη και την κινητική του anti-HBs σε ασθενείς με παρελθούσα HBV λοίμωξη ή εμβολιασμό. Ασθενείς και μέθοδοι: Σε μια μονοκεντρική μελέτη παρατήρησης αναζητήθηκαν ασθενείς με ρευματικές παθήσεις και ηπατίτιδα Β που ήταν υπό αγωγή με βιολογικές θεραπείες και μελετήθηκε η επιδημιολογία της HBV λοίμωξης και η επίπτωση της HBVr. Οι HBsAg-θετικοί ρευματικοί ασθενείς υπό βιολογική θεραπεία χωρίστηκαν σε δύο ομάδες, ανάλογα με το αν έπασχαν από χρόνια («ενεργό») ηπατίτιδα Β (ΧΗΒ, ομάδα Α) ή χρόνια HBV λοίμωξη (ΧΒΛ, «ανενεργοί φορείς») (ομάδα Β) και εξομοιώθηκαν με μη ρευματικούς ασθενείς που δεν ελάμβαναν ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Έγινε μέτρηση των επιπέδων του qHBsAg στον ορό σε ετήσια χρονικά διαστήματα και σύγκριση μεταξύ των ασθενών-περιπτώσεων και των ασθενών-ελέγχου όσον αφορά την αλλαγή του qHBsAg από την αρχική τιμή, την πιθανότητα ετήσιας ταχείας πτώσης qHBsAg (δηλαδή πτώση στο qHBsAg > 0,5 log10 iu/mL/έτος) και την πιθανότητα κάθαρσης του HBsAg. Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και ευρήματα παρελθούσας λοίμωξης ή εμβολιασμού (anti-HBs-θετικοί) που έλαβαν θεραπεία με μη-TNFi παράγοντες συγκρίθηκαν τα επίπεδα anti-HBs στον ορό στην αρχή και το τέλος του κύκλου θεραπείας. Αποτελέσματα:Μεταξύ 852 ασθενών με ρευματικές παθήσεις που έλαβαν βιολογική θεραπεία στην κοορτή μας, ΧΗΒ ή ΧΒΛ είχαν 38 ασθενείς (5,7%), ενώ παρελθούσα λοίμωξη 119 (18%). 28 HBsAg-θετικοί ασθενείς χωρίστηκαν σε ασθενείς με ΧΗΒ (ομάδα Α, n=13) και ασθενείς με ΧΒΛ (ομάδα Β, n=15) και εξομοιώθηκαν με μη ρευματικούς ασθενείς με αντίστοιχες διαγνώσεις. Στη διάρκεια της παρακολούθησης (3,86 ± 2,8 έτη) κανείς από τους ρευματικούς ασθενείς δεν ανέπτυξε HBVr ή βιοχημική έξαρση της ηπατίτιδας Β. Για τους ασθενείς της ομάδας Α (ΧΗΒ), δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην αλλαγή του qHBsAg από την αρχική τιμή ούτε στον ρυθμό πτώσης του qHBsAg ανά ετήσιο διάστημα μεταξύ των ρευματικών και μη ρευματικών ασθενών. Παρομοίως, η αθροιστική επίπτωση της ταχείας ετήσια πτώσης του qHBsAg (32,7% έναντι 28,4% στα 4 χρόνια αντίστοιχα, log-rank p = 0,726) και η πιθανότητα κάθαρσης του HBsAg (1/13 έναντι 2/26 στα 4 χρόνια αντίστοιχα) δε διέφερε σημαντικά στην ανάλυση επιβίωσης μεταξύ των δύο ομάδων. Στους ασθενείς της ομάδας Β (ΧΒΛ), η αλλαγή στα επίπεδα του qHBsAg από την αρχική τιμή και οι τιμές του ρυθμού της ετήσιας πτώσης του qHBsAg ήταν χαμηλότερες στους ρευματικούς ασθενείς που λάμβαναν ανοσοκαταστολή και αντιιική προφύλαξη σε σχέση με τους ασθενείς ελέγχου που δεν λάμβαναν θεραπεία. Επιπλέον, υπήρχε σημαντική διαφορά στην αθροιστική επίπτωση ταχείας ετήσιας πτώσης qHBsAg και κάθαρσης του HBsAg μεταξύ των δύο ομάδων στην ανάλυση επιβίωσης (0% και 0% έναντι 24% και 20% αντίστοιχα στα 4 έτη). Εντοπίστηκαν 36 ασθενείς με παρελθούσα HBV λοίμωξη (n=25) ή εμβολιασμό (n=11) που έπασχαν από ΡΑ, έλαβαν 48 κύκλους θεραπείας με μη-TNFi βιολογικούς παράγοντες (γυναίκες 89%, μέση ηλικία 63,6 ±18 έτη, οροθετικοί 58,3%) και είχαν μέση διάρκεια παρακολούθησης 2,41 ±2 έτη. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις HBVr ή βιοχημική έξαρση της ηπατίτιδας Β, παρότι σε τρεις ασθενείς ο τίτλος των anti-HBs έπεσε κάτω των 10 iu/mL. Τα επίπεδα των anti-HBs στον ορό διέφεραν στατιστικά σημαντικά μεταξύ της έναρξης (405 ±383 iu/mL) και του τέλους της θεραπείας (343 ±182 iu/mL) (p=0.004). Οι διαφορές στα anti-HBs έναρξης και τέλους θεραπείας μεταξύ διαφορετικών μη-TNFi θεραπειών δε διέφεραν για το RTX και το ABA, αλλά είχαν στατιστικά σημαντική διαφορά για το TCZ (έναρξη: 437 ±388 iu/mL έναντι τέλος: 323 ±368 iu/mL, p=0.027).Συμπεράσματα:Σε ασθενείς με ρευματικές παθήσεις υπό ανοσοκατασταλτική θεραπεία, η στρατηγική της χορήγησης προφυλακτικής αντιιικής αγωγής σε ασθενείς μέτριου-υψηλού κινδύνου για HBVr (HBsAg-θετικοί) και της στενής παρακολούθησης σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου (HBsAg-αρνητικοί, anti-HBc-θετικοί) είναι ασφαλής στην πρόληψη εμφάνισης HBV επανενεργοποίησης μετά από ένα διάστημα παρακολούθησης κοντά στα 4 και 2 έτη αντίστοιχα. Η ετήσια πτώση του qHBsAg, ο ρυθμός ταχείας πτώσης qHBsAg και η πιθανότητα κάθαρσης του HbsAg διέφεραν σημαντικά μεταξύ ρευματικών και μη ρευματικών ασθενών στην περίπτωση των ασθενών με ΧΒΛ, αλλά όχι σε ασθενείς με ΧΗΒ. Αυτό σημαίνει ότι ο συνδυασμός ανοσοκατασταλτικής και αντιιικής αγωγής που ενδείκνυται να χορηγηθεί σε αυτή την ομάδα ασθενών πιθανώς τροποποιεί τη φυσική ιστορία στους HBeAg-αρνητικής ΧΒΛ και επηρεάζει την πιθανότητα «λειτουργικής ίασης» στους ηπατίτιδας Β. Τέλος, σε ασθενείς με παρελθούσα HBV λοίμωξη και ΡΑ, η χορήγηση μη-TNFi παραγόντων προκάλεσε μικρές πτώσεις στον τίτλο του anti-HBs αντισώματος μεταξύ έναρξης και τέλους του κύκλου θεραπείας που δε συνδυάστηκαν με κλινική σημαντικότητα. Μεταξύ των διαφόρων μη-TNFi, το TCZ συσχετίστηκε με μεγαλύτερη πτώση στους τίτλους του anti-HBs.