Μηχανισμοί Αλληλεπίδρασης Του Β Αδρενεργικού Συστήματος Με Το Σύστημα Της Θυρεοειδικής Ορμόνης-Θυρεοειδικών Υποδοχέων Σε Μοντέλο Απομονωθέντων Νεογνικών Καρδιομυοκυττάρων

Abstract

Οι φαρμακολογικές θεραπείες που έχουν ως σκοπό να επάγουν την φυσιολογική υπερτροφία θεωρούνται, πλέον, ως νέα θεραπευτική προσέγγιση στην αντιμετώπιση της καρδιακής ανεπάρκειας. Έτσι, κλενβουτερόλη, ένας β2 αδρενεργικός αγωνιστής, έχει αποδειχθεί ότι πιθανά αναστρέφει εν μέρει την καρδιακή αναδιαμόρφωση, επάγοντας φυσιολογική υπερτροφία. Επιπλέον, η θυρεοειδική ορμόνη, ένα γνωστό μόριο επαγωγής φυσιολογικής υπερτροφίας έχει αποδειχθεί ότι αντιστρέφει την καρδιακή αναδιαμόρφωση Η παρούσα μελέτη διερεύνησε περαιτέρω τους πιθανούς μοριακούς μηχανισμούς που υπόκεινται της δράσης των δύο μορίων σε πειραματικό μοντέλο νεογνικών καρδιομυοκυττάρων. Νεογνικά καρδιομυοκύτταρα από επίμυες 0-24 ωρών καλλιεργήθηκαν και εκτέθηκαν σε 1 μΜ κλενβουτερόλης (CLEN) και 100 nΜ Τ3 (Τ3) για 8 λεπτά, 60 λεπτά και 5 ήμερες, ενώ φυσιολογικά κύτταρα χρησιμοποιήθηκαν σαν ομάδα ελέγχου (CONT). Η χορήγηση της κλενβουτερόλης είχε ως αποτέλεσμα τον καλά οργανωμένο και παράλληλα προσανατολισμένο κυτταροσκελετό και έδωσε στα κύτταρα επίμηκες σχήμα, χωρίς να επιφέρει αλλαγές στην έκφραση των ισόμορφων της μυοσίνης. Η απόκριση, αυτή, συνοδεύτηκε από αύξηση των επιπέδων της φωσφορυλιωμένης p38 MAP κινάσης στις 5 ήμερες κατά 2.2 φορές και της φωσφορυλιωμένης JNK κινάσης στα 8 λεπτά κατά 2.8 φορές. Δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στα επίπεδα των ERK και Akt κινασών. Τα επίπεδα των θυρεοειδικών υποδοχέων δεν άλλαξαν. Η χορήγηση του ειδικού αναστολέα της p38 κινάσης, SB203580, αντέστρεψε το αποτέλεσμα της κλενβουτερόλης στο σχήμα των κυττάρων, χωρίς να επηρεάσει την έκφραση των TRs και των ισομορφών της μυοσίνης. Η χορήγηση της τριιωδοθυρονίνης είχε ως αποτέλεσμα επιμήκη κύτταρα με καλά οργανωμένο και παράλληλα προσανατολισμένο κυτταροσκελετό, αλλάζοντας το πρότυπο έκφρασης της μυοσίνης προς τον ενήλικο φαινότυπο με έκφραση μονό της α-MHC. Η απάντηση αυτή συνοδεύτηκε από αύξηση της φωσφο-ERK κινάσης κατά 1.9 φορές, p<0.05, στα 8 λεπτά η οποία, μέσα σε 60 λεπτά, επέστρεψε στα φυσιολογικά επίπεδα. Τα επίπεδα της φωσφορυλιωμένης JNK κινάσης μειώθηκαν κατά 2 φορές, p<0.05, εντός 60 λεπτών, ενώ δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στην έκφραση των φωσφο-Akt και φωσφο-p38 MAP κινασών. Η απόκριση αυτή συνοδεύτηκε από αύξηση στον TRa1 κατά 2.5 φορές, p<0.05, και δεν επηρέασε τα επίπεδα του TRβ1. Εν κατακλείδι, η κλενβουτερόλη προκαλεί ευνοϊκές αλλαγές στο κυτταρικό σχήμα χωρίς να επηρεάζει την έκφραση των ισομορφών της μυοσίνης, μέσω μη γενωμικής δράσης. Η ενεργοποίηση της p38 ΜΑΡΚ σηματοδότησης φαίνεται, τουλάχιστον εν μέρει να εμπλέκεται σε αυτή την απάντηση. Η τριιωδοθυρονίνη, επίσης, προκαλεί αλλαγές στο κυτταρικό σχήμα και τη γεωμετρία με σημαντική μείωση της έκφρασης της β-MHC και αύξηση της α-MHC ισόμορφης. Στην απόκριση αυτή φαίνεται ότι εμπλέκεται η σηματοδότηση της ERK κινάσης μέσω γενωμικής δράσης.