Πεπτιδικά ανάλογα του αιμοπεταλιακού υποδοχέα IIb/IIIa

Abstract

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ∆οµή και φυσιολογία των αιµοπεταλίων. 1.1 ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ 1.1.1 ∆οµή και µορφολογία των αιµοπεταλίων. 1.1.2. Φυσιολογία του αιµοπεταλίου. 1.2 ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ ΚΑΙ ΟΙ ΥΠΟ∆ΟΧΕΙΣ ΤΟΥΣ 1.3 ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΙ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ 1.3.1. Ενεργοποίηση των αιµοπεταλίων. 1.3.2 Συσσώρευση των αιµοπεταλίων. 1.3.3 Συµµετοχή των αιµοπεταλίων στον καταρράκτη της πήξης. 1.4 ΙΝΩ∆ΟΓΟΝΟ ΚΑΙ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΙΝΩ∆ΟΥΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 Ιντεγκρίνες. Η δοµή του υποδοχέα α IIb β 3 . σελ. 2.1 ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ ΚΑΙ ΜΕΜΒΡΑΝΙΚΕΣ ΓΛΥΚΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ 2.2 ΙΝΤΕΓΚΡΙΝΕΣ 2.2.1 Γενικά χαρακτηριστικά του υποδοχέα α IIb β 3 . 2.3 Η ∆ΟΜΗ ΤΟΥ ΥΠΟ∆ΟΧΕΑ α IIb β 3 2.3.1. ∆οµικά χαρακτηριστικά του εξωκυττάριου τµήµατος της α IIb β 3 . 2.3.2. ∆οµικά χαρακτηριστικά του διαµεµβρανικού και του κυτταροπλασµατικού τµήµατος του υποδοχέα α IIb β 3 . 2.3.3. Χαρακτηριστικά της διαµόρφωσης της β-προπέλας. 2.3.4. Υποµονάδες α IIb και β 3 . 2.4 ∆ΟΜΗ ΙΝΩ∆ΟΓΟΝΟΥ 2.5 ΣΥΝ∆ΕΣΗ ΤΟΥ ΥΠΟ∆ΟΧΕΑ α IIb β 3 ΜΕ ΤΑ ΠΡΟΣ∆ΕΤΙΚΑ ΜΟΡΙΑ (ligands) 2.6 ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΤΟΥ α IIb β 3 ΥΠΟ∆ΟΧΕΑ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΙ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ 2.7 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΦΩΣΦΟΡΥΛΙΩΣΗΣ ΤΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ ΣΤΗΝ ΜΕΣΑ-ΕΞΩ ΚΑΙ ΕΞΩ-ΜΕΣΑ ΣΗΜΑΤΟ∆ΟΤΗΣΗ 2.8 ΑΛΛΗΛΕΠΙ∆ΡΑΣΗ ΤΟΥ ΥΠΟ∆ΟΧΕΑ α IIb β 3 ΜΕ ΣΥΝΘΕΤΙΚΑ ΠΕΠΤΙ∆ΙΑ 2.9 RGD ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΗ ∆ΡΑΣΗ 2.9.1. Η RGD αλληλουχία. 2.9.2. Τρόπος δράσης των RGD ανάλογων. 2.10 ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ 2.11 ΟΜΟΙΟΤΗΤΕΣ ΚΑΙ ∆ΙΑΦΟΡΕΣ ΜΕΤΑΞΥ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ΚΑΙ ΚΟΥΝΕΛΙΟΥ 2.11.1. Γενικά χαρακτηριστικά των αιµοπεταλίων του κουνελιού. 2.11.2. ∆ιαφορές και οµοιότητες της α IIb β 3 ανθρώπου και κουνελιού. 2.11.3. Συσσώρευση των αιµοπεταλίων κουνελιού. ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 Πειραµατικά µοντέλα. σελ. 3.1 ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΘΡΟΜΒΩΣΗΣ 3.1.1. Τρόπος δηµιουργίας θρόµβου στα πειραµατικά µοντέλα. 3.1.2. Επαγωγή δηµιουργίας θρόµβου µε εφαρµογή ηλεκτρικού ρεύµατος. 3.2 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ∆ΟΚΙΜΑΖΟΝΤΑΙ ΣΤΑ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ 3.2.1. Αντιθροµβωτικά φάρµακα που δοκιµάστηκαν σε πειραµατικά µοντέλα. 3.2.1. Αντιαιµοπεταλιακά φάρµακα που δοκιµάστηκαν σε πειραµατικά µοντέλα. 3.3. ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ ΚΑΙ ΝΕΟΙ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ. 3.3.1 Πειραµατικά µοντέλα στη µελέτη φαρµακολογικών παραγόντων. 3.3.2 Νέα αντιαιµοπεταλιακά φάρµακα. Το πεπτίδιο YMESRADR. ΕΙ∆ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 Μέθοδος-Υλικά. σελ. 4.1 ΠΕΙΡΑΜΑΤΟΖΩΑ 4.1.1. Προετοιµασία πειραµατόζωων. 4.1.2. Ουσίες που εξετάσθηκαν. 4.1.3. ∆ηµιουργία θρόµβου και ροή στο αγγείο. 4.1.4. Αξιολόγηση της ασφάλειας. 4.1.5. Βάρος του θρόµβου. 4.2 ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΟΥ ΠΕΠΤΙ∆ΙΟΥ 4.3 EX VIVO ΚΑΙ IN VITRO ΣΥΣΣΩΡΕΥΟΜΕΤΡΙΑ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ 4.3.1. Συσσωρευοµετρία σε πλάσµα πλούσιο σε αιµοπετάλια κουνελιού 4.4 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΗΞΗΣ 4.4.1. Χρόνος θροµβίνης (thrombin time, TT). 4.4.2 Παράγοντας ΧΙΙΙ (factor XIIIa, FXIIIa).4.4.3 Χρόνος προθροµβίνης (prothrombin time, PT). 4.4.4 Χρόνος ενεργοποιηµένης µερικής θροµβοπλαστίνης (activated partial thromboplastin time, aPTT). 4.4.5. Προσδιορισµός συγκέντρωσης ινωδογόνου (fibrinogen, Fg).4.5 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 Αποτελέσµατα. σελ. ΓΕΝΙΚΑ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗΣ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ IN VITR...