Πληθυσμιακή Φαρμακοκινητική Μοντελοποίηση Της Μπεβασιζουμάμπης Σε Ασθενείς Με Μεταστατικό Καρκίνο Του Παχέος Εντέρου

Abstract

Η ανάγκη εξατομίκευσης της θεραπείας ασθενών που πάσχουν από καρκίνο κρίνεται επιτακτική, λόγω του στενού θεραπευτικού εύρους των αντινεοπλασματικών φαρμάκων και των παρατηρούμενων δια-ατομικών διαφορών στη φαρμακοκινητική και στην κλινική ανταπόκριση. Ένα πολύ χρήσιμο εργαλείο στην εξατομίκευση της θεραπείας θεωρείται ότι είναι η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική-φαρμακοδυναμική μοντελοποίηση, καθώς μπορεί να περιγράψει τις σχέσεις δόσης-ανταπόκρισης, να εξηγήσει την παρατηρούμενη μεταβλητότητα στην έκθεση στο φάρμακο ή στην κλινική ανταπόκριση και να καθοδηγήσει την επιλογή της δόσης βάσει της βέλτιστης αναλογίας οφέλους-κινδύνου για τη δεδομένη θεραπεία. Η παρούσα διδακτορική διατριβή επικεντρώθηκε στην μπεβασιζουμάμπη, ένα σχετικά καινούριο φάρμακο στοχευμένης θεραπείας για το οποίο δεν υπάρχουν αρκετά διαθέσιμα στοιχεία που αφορούν στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική συμπεριφορά του. Σκοπός της συγκεκριμένης μελέτης ήταν ο χαρακτηρισμός της αλληλεπίδρασης της μπεβασιζουμάμπης με τον μοριακό της στόχο, VEGF165, σε ενήλικες ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο που λαμβάνουν το φάρμακο σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (FOLFIRI, FOLFOX ή CAPIRI). Για αυτόν τον λόγο, προσδιορίστηκαν αρχικά οι συγκεντρώσεις της ολικής μπεβασιζουμάμπης και του ελεύθερου VEGF165 σε διάφορους κύκλους θεραπείας και στη συνέχεια, εφαρμόζοντας τη μη γραμμική μικτών επιδράσεων μοντελοποίηση με το υπολογιστικό πρόγραμμα NONMEM 7.3, αναπτύχθηκε ένα φαρμακοκινητικό μοντέλο σύνδεσης της μπεβασιζουμάμπης με τον VEGF165. Επιπλέον, διερευνήθηκε η επίδραση των δημογραφικών δεδομένων και των VEGF μονονουκλεοτιδικών πολυμορφισμών στην αλληλεπίδραση μεταξύ της φαρμακοκινητικής της μπεβασιζουμάμπης και των συγκεντρώσεων του VEGF165. Είναι η πρώτη φορά που χρησιμοποιήθηκε η TMDD προσέγγιση για τον χαρακτηρισμό της in vivo αλληλεπίδρασης μπεβασιζουμάμπης-VEGF165. Σύμφωνα με αυτή την προσέγγιση, η φαρμακοκινητική ενός φαρμάκου επηρεάζεται από την υψηλής συγγένειας δέσμευση με τον μοριακό του στόχο και την επακόλουθη αποικοδόμηση του σχηματιζόμενου συμπλόκου μέσω ενδοκυττάρωσης. Το αναπτυχθέν μοντέλο επέτρεψε την ικανοποιητική περιγραφή της φαρμακοκινητικής της μπεβασιζουμάμπης και των ιδιοτήτων σύνδεσής της με τον VEGF165. Η κάθαρση της μπεβασιζουμάμπης βρέθηκε να είναι 0.18 L/day, η τιμή αναφοράς της συγκέντρωσης του ελεύθερου VEGF165 ήταν 212 ng/L, η σταθερά του ρυθμού απομάκρυνσης του ελεύθερου VEGF165 ήταν 0.401 day-1 και η Kss ήταν 267 nM. Η επίδραση του πραγματικού σωματικού βάρους συνυπολογίστηκε στην εκτίμηση όλων των φαρμακοκινητικών παραμέτρων του μοντέλου. Κάποιες στατιστικά μη σημαντικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν μεταξύ της συγγένειας δέσμευσης του φαρμάκου και των VEGF-2578C/A και VEGF-634G/C πολυμορφισμών. Το αναπτυχθέν μοντέλο θα μπορούσε να αποτελέσει ένα χρήσιμο εργαλείο στην εξατομίκευση της θεραπείας και στην αξιολόγηση της κλινικής ανταπόκρισης ασθενών που λαμβάνουν μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.