Σχεδιασμός Και Σύνθεση Οργανομεταλλικών Ενώσεων Του Ρηνίου (I) Και Του Τεχνητίου (I) Με Φαρμακευτικό Ενδιαφέρον

Abstract

O σκοπός της παρούσης διδακτορικής διατριβής ήταν ο σχεδιασμός, η σύνθεση και η βιολογική αξιολόγηση νέων οστεοκαθηλωτικών ενώσεων του Re/Tc-99m. Στο πλαίσιο αυτό αναπτύχθηκε η διφωσφονική ένωση 1-(3-αμινοπροπυλαμινο)αιθανο-1,1-διϋλοδιφωσφονικό οξύ, 4 και στη συνέχεια μέσω του αμινοτελικού της άκρου ενσωματώθηκαν σε αυτή, τα χηλικά συστήματα δις(2-πυριδινυλο-μεθυλο)-αμίνη (ΝΝΝ) στον L1, 2-(2-πυριδινυλο-μεθυλαμινο)-οξικό οξύ (ΝΝΟ) στον L2 και ιμινοδιοξικό οξύ (ΟΝΟ) στον L3. Επιπλέον αναπτύχθηκαν δύο νέοι συναρμοτές διπλής λειτουργίας, οι 3-(2-αμινοαιθυλοθειο)-3-(1H-ιμιδαζολ-4-υλο)προπανοϊκό οξύ (NSN) και 2-((2-καρβοξυαιθυλο)θειο)-3-(1H-ιμιδαζολ-4-υλο)προπανoϊκό οξύ (NSO) οι οποίοι ενσωματώθηκαν στους συναρμοτές L6 και L7, αντίστοιχα. Στη συνέχεια συντέθηκαν και αξιολογήθηκαν τα οργανομεταλλικά σύμπλοκα του τύπου [Re/99mΤc(CΟ)3(κ3-L)]. Προηγήθηκε η σύνθεση και ο χαρακτηρισμός της δομής των συμπλόκων του Re σε μακρoσκοπικό επίπεδο με αναλυτικές μεθόδους. Τα σύμπλοκα του Tc-99m παρασκευάστηκαν σε υψηλή ραδιοχημική καθαρότητα και ταυτοποιήθηκαν με συγκριτική χρωματογραφική ανάλυση με RP-HPLC με τα ανάλογα του Re. Όλοι οι ιχνηθέτες είναι σταθεροί in vitro και συνδέονται ισχυρά σε υδροξυαπατίτη in vitro. Η βιοκατανομή σε ποντίκια σε 5 min, 1 h και 4 h μετά τη χορήγηση έδειξε ταχεία κάθαρση από το αίμα/ιστούς και υψηλή κατανομή στα οστά συγκρίσιμη ή ανώτερη του συμπλόκου άμεσης επισήμανσης της 4 (Τc4) και του TcMDP. Η απέκκριση πραγματοποιείται κυρίως μέσω του ουροποιητικού συστήματος και καταγράφτηκαν υψηλοί λόγοι σε Οστά/Αίμα και Οστά/Μύες σε 1 h, συγκρίσιμοι ή καλύτεροι του Tc4 και του TcMDP. Η υψηλή εντόπιση στα οστά και οι κατάλληλες φαρμακοκινητικές ιδιότητες μας ενθαρρύνουν για περαιτέρω αξιολόγηση τους ως ραδιοφάρμακα απεικόνισης των οστών.