Σχεδιασμός, Σύνθεση Και Μελέτη Βιολογικής Δράσης Νέων Θειαζολικών Παραγώγων

Abstract

Στην παρούσα διδακτορική διατριβή επιχειρείται ο σχεδιασμός και η σύνθεση νέων ενώσεων, με αυξημένη δράση κατά του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV). Ο ιός HIV είναι ο αιτιολογικός παράγων του Συνδρόμου Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπάρκειας (AIDS), μιας λοιμώδης νόσου με αυξανόμενη επίπτωση παγκοσμίως. Οι μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης (RT) ή NNRTIs διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην θεραπεία του AIDS. Ωστόσο, παρά το γεγονός ότι πολλές ενώσεις χρησιμοποιούνται ήδη ως φάρμακα κατά του HIV, η έρευνα για την ανάπτυξη νέων αναστολέων συνεχίζεται, καθώς ο ιός αναπτύσσει ανθεκτικά στελέχη, περιορίζοντας την χρησιμοποίησή τους. Λαμβάνοντας υπόψη τα καλύτερα χαρακτηριστικά των διαθέσιμων NNRTIs από την βιβλιογραφία και με τη βοήθεια in silico μελετών πρόσδεσης (Docking) καθώς και του υπολογιστικού προγράμματος πρόβλεψης της βιολογικής δράσης PASS, επιχειρείται ο σχεδιασμός και η σύνθεση νέων ενώσεων που δεν θα εμποδίζονται από μικρές μεταλλάξεις στην περιοχή σύνδεσης με την RT, αλλά θα εμφανίζουν περισσότερες αλληλεπιδράσεις με αυτήν, ενισχύοντας την αντι-HIV-δράση τους. Στην παρούσα διατριβή σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν 54 νέες 2-αρυλο-3-ενζο[d]θειαζολ-θειαζολιδιν-4-όνες. Η σύνθεση των ενώσεων έγινε σύμφωνα με αντίδραση ενός βήματος («one pot») μεταξύ μιας ετεροαρωματικής αμίνης, μιας υποκατεστημένης βενζαλδεΰδης και του θειογλυκολικού οξέος. Επιπλέον της «κλασσικής» μεθόδου, πραγματοποιήθηκε ανάπτυξη ενός βελτιωμένου πρωτοκόλλου σύνθεσης σε περιβάλλον μικροκυμάτων, με ελαχιστοποίηση του απαιτούμενου χρόνου της αντίδρασης, καθώς και αύξηση της απόδοσης και της καθαρότητας των ενώσεων.Η ταυτοποίηση των προϊόντων πραγματοποιήθηκε με τη χρήση φασματοσκοπικών μεθόδων (IR, 1H-NMR, 13C-NMR και MS για μερικά παράγωγα). Πραγματοποιήθηκε in vitro μελέτη της ανασταλτικής δράσης των νέων ενώσεων επί της HIV-1 RT με την χρησιμοποίηση τόσο της ανοσοενζυμικής χρωματομετρικής, όσο και της ραδϊοισοτοπικής μεδόδου. Τέλος, λόγω της ουσιώδους σημασίας των αντιμικροβιακών φαρμάκων για τη θεραπεία πολλών μικροβιακών λοιμώξεων σε άτομα με ανοσοκαταστολή, όπως στους πάσχοντες από AIDS, πραγματοποιήθηκαν in vitro δοκιμασίες για να ελεγχθεί η αντιμικροβιακή δράση των ενώσεων, ακολοθούμενες απο in silico μελέτες πρόσδεσης (Docking) για την εξακρίβωση του πιθανού μηχανισμού αντιμικροβιακής δράσης τους.