Σχέση Των Πολυμορφισμών Του Γονιδίου UGT1A Με Την Τοξικότητα Της Ιρινοτεκάνης (CPT-11) Σε Έλληνες Ασθενείς Σε Συμπαγείς Όγκους

Abstract

Οι πολυμορφισμοί του γονιδίου που κωδικοποιεί τις γλυκουρονοσυλτρανσφεράσες έχουν συνδεθεί με την εμφάνιση τοξικότητας σε ασθενείς που λαμβάνουν ιρινοτεκάνη. H UGT1A1 είναι το υπεύθυνο ένζυμο για την αδρανοποίηση του SN-38, του ενεργού μεταβολίτη του φαρμάκου, στο ήπαρ. ΗUGT1A7 θεωρείται ότι συμμετέχει στην αδρανοποίηση του SN-38 στο έντερο. Οι πολυμορφισμοί τουUGT είναι δυνατό να οδηγήσουν σε μειωμένη μεταγραφή και λειτουργικότητα των παραγόμενων ενζύμων και κατά συνέπεια σε μειωμένη απομάκρυνση του SN-38 και αυξημένη τοξικότητα. Τα τελευταία χρόνια υπάρχει συζήτηση στην επιστημονική κοινότητα για το εάν οι χαμηλές δόσεις ιρινοτεκάνης μπορούν να προκαλέσουν τοξικότητα όπως οι υψηλές. Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η μελέτη της σχέσης ανάμεσα στους πολυμορφισμούς UGT1A1*28, UGT1A7*2 και UGT1A7*3 και την τοξικότητα της ιρινοτεκάνης σε Έλληνες ασθενείς που λαμβάνουν χαμηλή εβδομαδιαία δόση του φαρμάκου. Συλλέχθηκαν δείγματα περιφερικού αίματος από 46 ασθενείς. Έγινε απομόνωση του DNAκαι ακολούθησε γονιδιακός έλεγχος στην περιοχή του εκκινητή του UGT1A1 γονιδίου και στο εξώνιο 1 του UGT1A7 γονιδίου. Οι ασθενείς παρακολουθούνταν τακτικά κλινικά και εργαστηριακά προκειμένου να αξιολογείται η εμφάνιση τοξικότητας. Ο πολυμορφισμός UGT1A1*28 συσχετίστηκε σημαντικά τόσο με την εμφάνιση αιματολογικής όσο και μη αιματολογικής τοξικότητας. Οι πολυμορφισμοί του UGT1A7,ιδιαίτερα ο UGT1A7*3, επίσης συσχετίστηκαν με την εμφάνιση τοξικότητας. Συμπερασματικά, οι πολυμορφισμοί των γονιδίων που κωδικοποιούν τις γλυκουρονοσυλτρανσφεράσες παίζουν ρόλο στην εμφάνιση τοξικότητας σε ασθενείς που λαμβάνουν ιρινοτεκάνη, ακόμα και όταν το φάρμακο χορηγείται σε χαμηλές δόσεις. Η διενέργεια γενετικού ελέγχου πριν την έναρξη της θεραπείας με ιρινοτεκάνη θα μπορούσε να είναι ένα χρήσιμο εργαλείο στα χέρια του κλινικού ιατρού.