No abstract

Aim: to adapt the HPLC-MS/MS technique to determining valproic acid and its metabolites in blood plasma for drug therapy monitoring.Materials and Methods: The chromatographic assay was run using an Agilent 1260 Infinity II chromatograph with a Phenomenex synergi Fusion analytical column 4 μm-C18 2×50 mm. The mobile phase consisted of 0.1% ammonium acetate in distilled water and 0.1% ammonium acetate in methanol (10:90 v/v, 0.5 ml/min). The multiple ions monitoring (MIM) mode was used for mass- spectrometric detection of valproic acid at m/z = 143.1, with the negative ion mode. The method  was found applicable over the range from 1 mcg/ml to 200 mcg/ml of valproic acid. For the mass  spectroscopy detection of valproic acid metabolites, the multiple reaction monitoring (MRM mode)  was used. MS identifications of 2-propyl-4-pentanoil-β-О-glucuronide; 2-propyl-4-pentenoic acid,  3-hydroxy-2- propylpentanoic acid, 4-hydroxy-2-propylpentanoic acid, 2-propylglutaric acid and 3- oxo-2-propylpentanoic acid in the negative ion mode were carried out at m/z 319.2→143.2; m/z  140.1→140.1; m/z 159.1→101; m/z 159.1→123.1; m/z 173→129.1 and m/z 157.05→11,  respectively. The method was sensitive over the range from 10 ng/ml to 500 ng/ml of the tested  compounds.Results: The developed technique allows for determining valproic acid and its metabolites in a single sample; thus, the preliminary stage of separate sample preparation can be omitted, which increases the informative value of the assay without increasing its cost.Conclusion: This innovative methodology for the quantification of valproic acid and its metabolites in the blood plasma is expected to facilitate the individual approach to the treatment of patients with epilepsy, thereby increasing the efficacy and safety of the pharmacotherapy.

Pharmacophoric analysis of the structure of valprazolamide, a 1,3,4-thiadiazolylamide derivative of valproic acid, was carried out. It was shown that the new valproate contains a substituted amide group, hydrophobic and electron-donor domеns – pharmacophores, determining its antiepileptic activity. Valproic acid has only a hydrophobic moiety. Modification of valproic acid by introducing an additional pharmacophore, 1,3,4-thiadiazole, into its structure leads to a decrease in toxicity and an increase in antiepileptic activity.

In experiments on rats, the effect of valprazolamide, a new antiepileptic agent from the group of amide derivatives of valproic acid, on the brain content of neuroactive amino acids (GABA, glycine, glutamic and aspartic acids) was studied. Detection of amino acids was performed by gas chromatography-mass spectrometry. It was shown that a single intraperitoneal injection of valprazolamide (100 mg / kg) increases the level of GABA and the amide form of glutamic acid, reduces the levels of asparagine, glutamic and aspartic acids in the rat brain.

ЭПИЛЕПСИЯ и пароксизмальные состояния 2019 Том 11 №4 Включен в перечень ведущих рецензируемых журналов и изданий ВАК EPILEPSY AND PAROXYSMAL CONDITIONS 2019 Vol. 11 №4 www.epilepsia.su ISSN 2077-8333 (print) ISSN 2311-4088 (online) Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http://www.epilepsia.su. Не предназначено для использования в коммерческих целях. Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел.Исследование противоэпилептической активности нового амидного производного вальпроевой кислоты и 1,3,4-тиадиазола Малыгин А.С. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тверской государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ул. Советская, д. 4, Тверь 170100, Россия) Для контактов: Малыгин Александр Сергеевич, e-mail: dr.a.s.m@yandex.ru Резюме Цель -экспериментальная оценка противоэпилептической активности нового амидного производного вальпроевой кислоты и 1,3,4-тиадиазола. Материалы и методы. Исследование противоэпилептической активности вальпразоламида (N-(5-этил-1,3,4тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамид) проводили в экспериментах на мышах с использованием моделей максимального электрошока и антагонизма с пентилентетразолом. Нейротоксичность определяли в тесте вращающегося стержня методом пробит-анализа. Для каждой экспериментальной модели эпилепсии рассчитывали значения ED 50 , терапевтического и протективного индексов.Результаты. Значения ЕD 50 вальпразоламида (внутрибрюшинно) для мышей при судорогах, индуцированных пентилентетразолом и максимальным электрошоком составили соответственно 74,5 (46,8-106,4) мг/кг и 138,4 (97,2-197,2) мг/кг. Заключение. Новое амидное производное вальпроевой кислоты и 1,3,4-тиадиазола (вальпразоламид) обладает выраженной противоэпилептической активностью. Ключевые слова Противоэпилептические средства, вальпроевая кислота, 1,3,4-тиадиазол, пентилентетразол-индуцированные судороги, максимальный электрошок. Статья поступила: 29.01.2019 г.; в доработанном виде: 17.07.2019 г.; принята к печати: 15.10.2019 г. Конфликт интересов Автор заявляет об отсутствии необходимости раскрытия финансовой поддержки или конфликта интересов в отношении данной публикации. Для цитирования Малыгин А.С. Исследование противоэпилептической активности нового амидного производного вальпроевой кислоты и 1,3,4-тиадиазола. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http://www.epilepsia.su. Не предназначено для использования в коммерческих целях. Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел.: +7 (495) 649-54-95;эл. почта: info@irbis-1.ru. SummaryAimexperimental evaluation of the antiepileptic activity of a new amide derivative of valproic acid and 1,3,4-thiadiazole.Materials and Methods: The antiepileptic activity of valprazolamide (N-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -2-propylpentanamide) was tested in mice using the model of maximal electroshock and also the antagonism model with pentylenetetrazole. Neurotoxicity was assessed with the rotating rod test and the ...