Acid sensing ion channels 1a (ASIC1a) are of crucial importance in numerous physiological and pathological processes in the brain. Here we demonstrate that novel 2-oxo-2H-chromene-3-carboxamidine derivative 5b, designed with molecular modeling approach, inhibits ASIC1a currents with an apparent IC50 of 27 nM when measured at pH 6.7. Acidification to 5.0 decreases the inhibition efficacy by up to 3 orders of magnitude. The 5b molecule not only shifts pH dependence of ASIC1a activation but also inhibits its maximal evoked response. These findings suggest that compound 5b binds to pH sensor of ASIC1a acting as orthosteric noncompetitive antagonist. At 100 nM, compound 5b completely inhibits induction of long-term potentiation (LTP) in CA3-CA1 but not in MF-CA3 synapses. These findings support the knockout data indicating the crucial modulatory role of ASIC1a channels in the NMDAR-dependent LTP and introduce a novel type of ASIC1a antagonists.

No abstract

No abstract

Neuraminidase (NEU) is a key enzyme that cleaves negatively charged sialic acid residues from membrane proteins and lipids. Clinical and basic science studies have shown that an imbalance in NEU metabolism or changes in NEU activity due to various pathological conditions parallel with behavior and cognitive impairment. It has been suggested that the decreases of NEU activity could cause serious neurological consequences. However, there is a lack of direct evidences that modulation of endogenous NEU activity can impair neuronal function. Using combined rat entorhinal cortex/hippocampal slices and a specific inhibitor of NEU, 2-deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic acid (NADNA), we examined the effect of downregulation of NEU activity on different forms of synaptic plasticity in the hippocampal CA3-to-CA1 network. We show that NEU inhibition results in a significant decrease in long-term potentiation (LTP) and an increase in short-term depression. Synaptic depotentiation restores LTP in NADNA-pretreated slices to the control level. These data suggest that short-term NEU inhibition produces the LTP-like effect on neuronal network, which results in damping of further LTP induction. Our findings demonstrate that downregulation of NEU activity could have a major impact on synaptic plasticity and provide a new insight into the cellular mechanism underlying behavioral and cognitive impairment associated with abnormal metabolism of NEU.

У нашій роботі досліджено внесок протеазоактивованих рецепторів 1 (ПАР1) у модуляцію соціальної поведінки щурів з епілептичним статусом (ЕС). З використанням літій-пілокарпінової моделі ЕС та тесту «перегородка» показано значне зниження товариськості та інтересу до соціальної новизни у щурів на 14-й день після ЕС, що є характерним розладом, який супроводжує розвиток епілепсії, причому вони проводили значно менше часу (5,85 ± 1,11 % від загального часу в експериментальній камері) із «соціальним» подразником, ніж група контрольних тварин (15,04 ± 1,59 %). Вперше продемонстровано, що блокування ПАР1 не впливає на характеристики соціальної поведінки дослідних тварин як за контрольних умов, так і за умов моделювання ЕС, що свідчить про відсутність залучення цих рецепторів у механізми формування соціальної поведінки щурів. Ключові слова: протеазоактивовані рецептори 1; соціальна поведінка; епілептичний статус; літій-пілокарпінова модель.