Oval cells constitute an interesting hepatic cell population. They contribute to sustain liver regeneration during chronic liver damage, but in doing this they can be target of malignant conversion and become tumor-initiating cells and drive hepatocarcinogenesis. The molecular mechanisms beneath either their pro-regenerative or pro-tumorigenic potential are still poorly understood. In this study, we have investigated the role of the HGF/c-Met pathway in regulation of oval cell migratory and invasive properties. Our results show that HGF induces c-Met-dependent oval cell migration both in normal culture conditions and after in vitro wounding. HGF-triggered migration involves F-actin cytoskeleton reorganization, which is also evidenced by activation of Rac1. Furthermore, HGF causes ZO-1 translocation from cell-cell contact sites to cytoplasm and its concomitant activation by phosphorylation. However, no loss of expression of cell-cell adhesion proteins, including E-cadherin, ZO-1 and Occludin-1, is observed. Additionally, migration does not lead to cell dispersal but to a characteristic organized pattern in rows, in turn associated with Golgi compaction, providing strong evidence of a morphogenic collective migration. Besides migration, HGF increases oval cell invasion through extracellular matrix, a process that requires PI3K activation and is at least partly mediated by expression and activation of metalloproteases. Altogether, our findings provide novel insights into the cellular and molecular mechanisms mediating the essential role of HGF/c-Met signaling during oval cell-mediated mouse liver regeneration.

We have previously shown that oval cells harboring a genetically inactivated Met tyrosine kinase (Met−/− oval cells) are more sensitive to TGF-β-induced apoptosis than cells expressing a functional Met (Metflx/flx), demonstrating that the HGF/Met axis plays a pivotal role in oval cell survival. Here, we have examined the mechanism behind this effect and have found that TGF-β induced a mitochondria-dependent apoptotic cell death in Metflx/flx and Met−/− oval cells, associated with a marked increase in levels of the BH3-only proteins Bim and Bmf. Bmf plays a key role during TGF-β-mediated apoptosis since knocking down of BMF significantly diminished the apoptotic response in Met−/− oval cells. TGF-β also induced oxidative stress accompanied by NADPH oxidase 4 (Nox4) mRNA up-regulation and decreased protein levels of antioxidant enzymes. Antioxidants inhibit both TGF-β-induced caspase 3 activity and Bmf up-regulation, revealing an oxidative stress-dependent Bmf regulation by TGF-β. Notably, oxidative stress-related events were strongly amplified in Met−/− oval cells, emphasizing the critical role of Met in promoting survival. Pharmacological inhibition of PI3K did impair HGF-driven protection from TGF-β-induced apoptosis and increased sensitivity of Metflx/flx oval cells to TGF-ß by enhancing oxidative stress, reaching apoptotic indices similar to those obtained in Met−/− oval cells. Interestingly, both PI3K inhibition and/or knockdown itself resulted in caspase-3 activation and loss of viability in Metflx/flx oval cells, whereas no effect was observed in Met−/− oval cells. Altogether, results presented here provide solid evidences that both paracrine and autocrine HGF/Met signaling requires PI3K to promote mouse hepatic oval cell survival against TGF-β-induced oxidative stress and apoptosis.

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En Colombia el cáncer es un problema de salud pública. Su incidencia y mortalidad afectan tanto a la población adulta como a la población pediátrica. Desde el año 2010 el país se viene preparando para afrontar este problema. El Instituto Nacional de Cancerología (INC) ha realizado investigaciones para caracterizar epidemiológicamente el cáncer, así como otros factores que inciden en su letalidad. Las leyes 1384 y 1388 de 2010 fijaron las bases para el control integral del cáncer y designaron al INC para asesorar al Ministerio de Salud y Protección Social en esta tarea. Se analizó el contenido del plan, con base en una guía elaborada por la Facultad de Salud Pública de la Universidad de Antioquia. Debido a la importancia del problema y la complejidad de la política, se concluye: solo con un sistema estricto de monitoreo, una evaluación permanente de las actividades del plan y la aplicación de correctivos oportunos, Colombia podría alcanzar las metas en el control del cáncer.

Introducción: en el hígado, el factor de crecimiento hepático (FCH) es conocido por ser un potente agente mitogénico tanto in vivo como in vitro. Sin embargo, el papel del FCH en la cirrosis no está completamenteclaro y algunos estudios lo señalan como un marcador de severidad en la cirrosis, en la insuficiencia hepática aguda y en la hepatitis crónica.Objetivos: determinar la relación entre el FCH y el estadio de la cirrosishepática e identificar los factores asociados con los niveles de FCH en esta población.Metodología: se evaluaron todos los pacientes con cirrosis hepática atendidos desde enero a marzo de 2014. La elastografía transitoria (ET), la recopilación de la información clínica y la extracción de la muestra para la determinación del FCH se realizó de forma simultánea en el momento de la inclusión.Resultados: no se encontró relación entre los niveles de FCH y la clasificación de Child-Pugh; sin embargo, se observaron niveles más elevados en pacientes con enfermedad descompensada. Se determinó una asociación lineal positiva entre el FCH y la dureza hepática estimada por elastografía (b = 0,53; r2 = 0,26; p = 0,002) y una asociación lineal negativa con la albúmina (b = -0,62; r2 = 0,39; p <0,001). Únicamente la albúmina conservó esta asociación en el análisis multivariante.Conclusión: el FCH es un marcador de severidad en la cirrosis hepática. La albúmina y el grado de fibrosis determinada por ET se asociaron con niveles de FCH.