Chagas disease is a neglected tropical disease, endemic in Latin America and caused by the protozoan parasite Trypanosoma cruzi. Available treatments show low cure efficacy during the chronic phase of the disease and cause a series of side effects, reinforcing the need to develop new drugs against Chagas disease. In this work, we describe the optimization of a trypanocidal hit compound recently reported in phenotypic high‐throughput screening studies against Trypanosoma cruzi. A hit‐to‐lead process was initiated and a structure‐activity relationship against Trypanosoma cruzi was obtained after the synthesis and biological evaluation of 22 new benzenesulfonylpiperazine derivatives. From this structure‐activity relationship study, we identified three compounds with a promising predicted ADMET profile and potency comparable to the reference drug benznidazole, which are candidates for further development towards therapies for Chagas disease.

Aim: Discovery of novel SARS-CoV-2 main protease (Mpro) inhibitors using a structure-based drug discovery strategy. Materials & methods: Virtual screening employing covalent and noncovalent docking was performed to discover Mpro inhibitors, which were subsequently evaluated in biochemical and cellular assays. Results: 91 virtual hits were selected for biochemical assays, and four were confirmed as reversible inhibitors of SARS CoV-2 Mpro with IC50 values of 0.4–3 μM. They were also shown to inhibit SARS-CoV-1 Mpro and human cathepsin L. Molecular dynamics simulations indicated the stability of the Mpro inhibitor complexes and the interaction of ligands at the subsites. Conclusion: This approach led to the discovery of novel thiosemicarbazones as potent SARS-CoV-2 Mpro inhibitors.

Agradeço aos meus pais, Maria Izabel e Robson, pelo apoio, e especialmente à minha mãe, por acreditar e acolher meus sonhos. À minha madrinha, Maria Cristina, que compartilha comigo todos os momentos, de alegria e de dificuldades. Em especial, ao Augusto, pelo companheirismo, amor e suporte, que torna minha jornada de vida mais leve e feliz.Ao meu orientador prof. Celso, pela oportunidade de cursar o mestrado, por todo conhecimento científico que adquiri nesses dois anos e, especialmente, por me incentivar e acreditar no meu potencial. Aos meus melhores amigos Rafael, Mateus, Fernando, Chris e melhores amigas Jéssica e Isabella pela amizade, independente do tempo ou distância e por sempre acreditarem em mim e nunca me deixarem desistir dos meus objetivos. Aos amigos do LaSFar, pelas experiências e vivências compartilhadas. Aos professores do Instituto de Química da UFU. Ao Magayver, técnico do Laboratório de Multiusuários, pela realização de experimentos de RMN. A dra. Silvane Maria Fonseca Murta e dra. Daniela de Melo Resende, do Instituto René Rachou da FIOCRUZ de Belo Horizonte, pela realização dos ensaios biológicos. Ao prof. Eduardo Pilau, da Universidade Estadual de Maringá (UEM), pela realização das análises de massas. À CAPES, CNPq e FAPEMIG pelos auxílios financeiros.RESUMO A doença de Chagas, causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, é reconhecida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como uma doença tropical negligenciada. Ela é endêmica em 21 países da América Latina, infectando aproximadamente de seis a sete milhões de pessoas por ano no mundo e até hoje sua cura não foi encontrada. O medicamento mais utilizado para o tratamento da doença de Chagas é o benznidazol, contudo, ele apresenta eficácia moderada apenas na fase inicial da doença, além de não ser acessível à maioria das pessoas infectadas e causar uma série de efeitos colaterais que levam os pacientes a abandonarem o tratamento. Diante desse contexto, se faz necessário o desenvolvimento de novos fármacos, mais eficientes, menos tóxicos e de baixo custo para o tratamento da doença de Chagas. Neste trabalho foram selecionados três hits (1-3) derivados de sulfonamida a partir do trabalho de Pena e colaboradores, 2015, que se destacam pela potente atividade biológica contra o T. cruzi (IC 50 < 1M) e baixa citotoxicidade em células HepG2 humanas não infectadas (IC 50 > 50M). Este trabalho apresenta a síntese do hit 2, a tentativa de síntese do hit 1 além do planejamento, síntese e avaliação anti T. cruzi dos compostos análogos aos hits 1-3, nomeados nesse trabalho como série de sulfonilpiperazinas. Foram sintetizados 28 compostos que foram enviados para ensaios iniciais in vitro contra o T. cruzi, sendo 26 deles inéditos. Com esses resultados, foi possível estabelecer uma relação entre estrutura química e atividade biológica preliminar dessa série de sulfonilpiperazinas. O hit 2 apresentou IC 50 19 M e CC 50 227 M e os compostos 44b (IC 50 3,0 M, CC 50 463 M e IS 156) e 52a (IC 50 3,0 M, CC 50 327 M e IS 107) apresentaram alta atividade a...