The antileishmanial efficacy of four novel quinoline derivatives was determined in vitro against Leishmania chagasi, using extracellular and intracellular parasite models. When tested against L. chagasi-infected macrophages, compound 3b demonstrated 8.3-fold greater activity than did the standard pentavalent antimony. No significant activity was found for compounds 3a, 4a, and 4b. The antilesihmanial effect of compound 3b was independent of host cell activation, as demonstrated by nitric oxide production. Ultrastructural studies of promastigotes treated with compound 3b showed mainly enlarged mitochondria, with matrix swelling and reduction in the number of cristae. Synthetic analogues based on the quinoline ring structure, already an established template for antiparasitic drugs, could provide further useful compounds.

AGRADECIMENTOS peU.:v oport:~ conceiUdcv dAv tv~ sobs-ucv oríet1.t"CtÇão-~ PeU.:v at:0YLÇã0-~ W~ ~CtÇão-pve1it~ ~ ~~ ~ Peloo-pv~~e-m;t"o-do1r~~do-m.e«tJlllLe1itvetdo: À pvofcv. Vvcv. Ve.-vu/ MCLfI"ÚiV Andr-~ FeUV por rJtte/ ~ n.e.a-cv I ~uuiçãonoí.t1.ici:o-do-JIIILe1itvcuio-~ peU.:v W~ ~ ~ coração: À pvofcv. Vvcv. MCLfI"ÚiV ArnéUcv 13CLf1"at:cv dov Sí1vw-cv ~ Cv pvofcv. Tít'ulaY E~ I~ Fervw-cv peU.:v oport:~ ~ poder CY~ ci0rú:'~~ sob-O-cuidado-~ ~e1r t"ão-cccp~ ~ cuLmM-M~ -pvof VI"'. t{eUOY FvcwtCO-dAvAndr-cuietJÚfliOr peU.: Ao, ÍNDICE RESUMO ________________________________________________ __ ABSTRACT ii CAPÍTULO I -APRESENTAÇÃO 1 1.1-INTRODUÇÃO 2 1.2-JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS 3 CAPÍTULO fi -REVISÃO DA LITERATURA 7 157 157 158 159 161 161 162 164 165 166 168 169 212 RESUMO A emergência e a disseminação de cepas resistentes aos fármacos antimaláricos disponíveis na quimioterapia têm conduzido à busca por novos agentes potencialmente ativos. Neste sentido, derivados 4-hidroxiquinolínicos e 4-cloroquinolínicos foram sintetizados e submetidos à avaliação biológica frente à cepa AJ de Plasmodium chabaudi e à avaliação toxicológica frente a macrófagos peritoneais de camundongos BALB/c. o planejamento sintético consistiu na preparação de f3-cetoésteres-a.-alquenilados através de reação de acetoacetato de etila e brometo de alila ou brometo de cinamila. Posteriormente, f3-enaminoésteres-a.-alquenilados foram obtidos através de reações de f3cetoésteres-a.-alquenilados com amina aromática (anilina). Os derivados 2-Dos quatro derivados quinolínicos avaliados, 2-metil-3-[(2E)-3-fenilprop-2enil]quinolin-4-o1 (11) mostrou-se 1,13 vezes mais efetivo que sulfato de cloroquina contra as formas intraeritrocíticas do parasita, 1,69 vezes menos tóxico para os macrófagos peritoneais em relação ao fármaco padrão e valor de índice de seletividade igual a 280, enquanto sulfato de cloro quina apresentou valor de 146,84. OyjV.LNJlSmIclV 1 O'lIl.LJdV:J l Apresentação 2 1.1-INTRODUÇÃO A malária é doença infecto-parasitária causada por protozoários do gênero Plasmodium, transmitidos ao homem pela temea de mosquito do gênero Anopheles. As principais espécies do parasito da malária humana são Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae, os quais causam febre e anemia e Plasmodiumfalcipanlm, responsável pela forma insidiosa e mortal da parasitose, podendo causar, além dos sintomas citados, insuficiência renal, encefalopatia, edema cerebral e morte (Clark et aI. A malária é uma das doenças mais disseminadas nas áreas tropicais e subtropicais, distribuindo-se pelo continente africano, asiático e americano. A estimativa anual é de 300 a 500 milhões de casos clínicos e entre 1,5 a 2,7 milhões de óbitos. Constitui emergência médica, a qual requer diagnóstico e tratamento rápidos (Alves et aI.A malária é a mais expressiva das endemias no Brasil e a Amazônia Legal constitui área de transmissão, sendo dotada de vários fatores que contribuem para tal. Condições climáticas peculiares à área florestal, hidrografia abundante, chuvas torrenciai...