Los objetivos de este estudio exploratorio de enfoque mixto fueron: (a) conocer si hay diferencia significativa en las estrategias de afrontamiento y sintomatología psicopatológica entre un grupo de personas que utilizó sustancias como estrategia de manejo ante la cuarentena por COVID-19 (n = 32) y uno con poco/ningún consumo de alcohol o sustancias (n = 32) y (b) explorar las experiencias de las personas con uso de sustancia en cuarentena. Los primeros dos objetivos se analizaron mediante pruebas t. Los resultados sugieren que las personas que utilizaron sustancias reportaron el uso de religión significativamente menos y el uso del humor significativamente más. Además, las personas que utilizaron sustancia mostraron significativamente más sintomatología de obsesiones/compulsiones, depresión, ansiedad, ideación paranoide y psicoticismo. Se realizó un análisis temático en NVivo-12 sobre las experiencias en el cual se identificaron seis temas principales: experiencia durante la cuarentena, estrategias de manejo, razones para consumir sustancias, cambios en consumo, impacto en la salud y calidad de vida y experiencias con servicios de salud mental y dispensarios de cannabis medicinal. Este estudio contribuye a que se desarrollen iniciativas interdisciplinarias que identifiquen y fomenten el uso de estrategias adaptativas de manejo de emociones y situaciones estresantes.