BackgroundPredicting metastasis in melanoma patients is important for disease management and could help to identify those who might benefit from adjuvant treatment. The aim of this study was to investigate whether the tumor microenvironment-derived protein S100A8/A9 qualifies as prognostic marker for melanoma patients, also in the setting of immunotherapy.MethodsS100A8/A9 gene and protein expression were analyzed on melanocytic nevi, primary melanomas and metastases using a cDNA library and three independent tissue-microarrays (TMA). Serum levels of S100A8/A9 were measured using a specific ELISA in two independent cohorts of 354 stage III and stage IV melanoma patients as well as in two independent cohorts of patients treated with the PD-1 antibody pembrolizumab.ResultscDNA analysis revealed an upregulation of S100A8 and S100A9 gene expression in melanoma metastases compared to primary melanomas. Significantly higher numbers of infiltrating S100A8/A9 positive cells were found in tissue samples of metastasizing primary melanomas compared to non-metastasizing melanomas (P < .0001) and in melanomas of short-term survivors compared to long-term survivors (P < .0001). Serum S100A8/A9 levels > 5.5 mg/l were associated with impaired overall survival in two independent cohorts (both P < .0001). Importantly, patients with serum elevated S100A8/A9 treated with pembrolizumab showed significantly impaired survival compared to patients with lower S100A8/A9 levels (cohort 1: P = .0051; cohort 2: P < .0001).ConclusionsThe tumor microenvironment-associated protein S100A8/A9 serves as a novel prognostic marker for metastasis and survival of metastatic melanoma patients and predicts response to immunotherapy with pembrolizumab. These data underscore the significance of tumor microenvironment-derived factors as suitable biomarkers for melanoma.

Zusammenfassung Einleitung Das primäre Lymphödem ist eine genetisch bedingte, angeborene Erkrankung, die durch einen unzureichenden Abtransport von Lymphflüssigkeit aufgrund einer Fehlbildung oder Fehlfunktion des Lymphgefäßsystems entsteht. Dabei tragen periphere und systemische Manifestationen zum letztendlichen Phänotyp bei. Neben peripheren Manifestationen des primären Lymphödems, v. a. Schwellungen der unteren Extremität, können auch systemische Manifestationen, wie z. B. Aszites, intestinale und pleurale Lymphangiektasien, Chylothorax, Pleura- und Perikarderguss oder auch der Hydrops fetalis, auftreten. In Abhängigkeit vom ursächlichen Gen und der zugrunde liegenden genetischen Veränderung unterscheiden sich sowohl die klinischen Manifestationen als auch der Ausprägungsgrad des Lymphödems. Klassifikation Die Krankheitsbilder, die mit einem primären Lymphödem einhergehen, lassen sich in 5 Kategorien aufteilen: (1) Erkrankungen, die mit einer segmentalen Wachstumsstörung assoziiert sind und auf einem somatischen Mosaik beruhen, (2) syndromale Erkrankungen, (3) Erkrankungen, bei denen das primäre Lymphödem eine systemische Beteiligung aufweist, (4) kongenitale Krankheitsbilder und (5) nach dem ersten Lebensjahr auftretende (Late Onset) Krankheitsbilder. Genetische Diagnostik Basierend auf der Klinik des Patienten und der Zuordnung zu einer der 5 Kategorien kann eine zielgerichtete genetische Diagnostik erfolgen, zunächst beginnend mit einer konventionellen zytogenetischen Untersuchung (Chromosomenanalyse) sowie einer molekularzytogenetischen Methode (Array-CGH). Anschließend kann eine molekulargenetische Untersuchung im Rahmen von Einzelgenanalysen, Panel-Untersuchungen oder Exom- sowie Ganzgenomsequenzierung durchgeführt werden, durch die genetische Varianten oder Mutationen aufgedeckt werden können, die als kausal für die Symptomatik identifiziert werden können. Fazit Betroffene eines primären Lymphödems profitieren von einer gezielten genetischen Diagnostik, da die verschiedenen Krankheitsbilder meistens nur durch die Detektion einer assoziierten genetischen Veränderung diagnostiziert werden können und somit eine Aussage über Vererbung und Wiederholungsrisiko möglich ist.