Recebido em 11/7/05; aceito em 10/2/06; publicado na web em 30/8/06 THE IMPORTANCE OF METABOLISM IN DRUG DESIGN. It is widely recognized that pharmacokinetic optimization needs to be addressed early in drug discovery to reduce the high failure rate in bringing drugs to market. Poor absorption, too short duration of action due to high elimination rate, or the presence of active metabolites are examples of properties that can potentially lead to unsuccessful clinical programmes. Here I describe a brief overview of advantages and molecular strategies for improving metabolic and pharmacokinetic properties applied to the discovery of fluconazol, β-blockers, ritonavir and ezetimibe and to the development of the prodrugs enalapril and bambuterol.Keywords: drug metabolism; drug design; structure-metabolism relationship.
INTRODUÇÃOA ação de um fármaco, quando administrado a humanos ou animais, pode ser dividida em três fases: fase farmacêutica, fase farmacocinética e fase farmacodinâmica 1 (Esquema 1). Na fase farmacêutica, ocorre a desintegração da forma de dosagem, seguida da dissolução da substância ativa. A fase farmacocinética abrange os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME), ou seja, "o que o organismo faz com o fármaco". A fase farmacodinâmica está relacionada com a interação do fármaco com seu alvo (receptor, enzimas etc.) e a conseqüente produção do efeito terapêutico, e pode ser entendida como "o que o fármaco faz no organismo".Nota-se que a fase farmacocinética pode ter profundo impacto sobre o efeito farmacológico, uma vez que os processos de ADME determinam a concentração e o tempo despendido das moléculas do fármaco no seu local de ação 2 . Tradicionalmente, a pesquisa de fármacos concentra seus esforços iniciais na fase farmacodinâmica. Triagens preliminares usam modelos in vitro, tais como enzimas, receptores ou tecidos, para obter a relação entre os novos compostos e sua potência agonista ou antagonista. A partir destes estudos, triagens secundárias e terciárias freqüentemente são dirigidas à administração do composto a animais, por via oral ou intravenosa, com observação do efeito farmacológico 3 . Entretanto, muitos dos compostos que se mostram promissores nos testes in vitro não apresentam boa atividade em animais 4 . Esta falha de correlação, muitas vezes associada a problemas farmacocinéticos dos compostos, como baixa biodisponibilidade, duração de ação (muito curta ou muito longa), ou a presença de metabólitos ativos, pode levar a programas clíni-cos mal-sucedidos. Para ilustrar, Prentis e colaboradores 5 relata- No processo de descoberta de novos medicamentos, a previsão dos processos de ADME logo nos estágios iniciais da pesquisa é de extrema importância 6 . A otimização destas propriedades, através de modificações moleculares de compostos promissores, é essencial na seleção de compostos candidatos com maiores probabilidades de não serem abandonados, mais adiante, na fase clínica. O fracasso na fase clínica representa grandes perdas de tempo e dinheiro 7 . Dentre as e...
