Amyloid self‐assembly of islet amyloid polypeptide (IAPP) is linked to pancreatic inflammation, β‐cell degeneration, and the pathogenesis of type 2 diabetes (T2D). The multifunctional host‐defence peptides (HDPs) cathelicidins play crucial roles in inflammation. Here, we show that the antimicrobial and immunomodulatory polypeptide human cathelicidin LL‐37 binds IAPP with nanomolar affinity and effectively suppresses its amyloid self‐assembly and related pancreatic β‐cell damage in vitro. In addition, we identify key LL‐37 segments that mediate its interaction with IAPP. Our results suggest a possible protective role for LL‐37 in T2D pathogenesis and offer a molecular basis for the design of LL‐37‐derived peptides that combine antimicrobial, immunomodulatory, and T2D‐related anti‐amyloid functions as promising candidates for multifunctional drugs.

Die amyloide Selbstassemblierung des Inselamyloid‐Polypeptids (IAPP) ist mit pankreatischer Entzündung, β‐Zelldegeneration und der Pathogenese von Typ‐2‐Diabetes (T2D) verknüpft. Die multifunktionalen Wirtsabwehrpeptide (HDPs) mit dem Namen Cathelicidine spielen eine wichtige Rolle bei Entzündungsprozessen. In diesem Bericht zeigen wir, dass das antimikrobielle und immunmodulatorische humane Polypeptid Cathelicidin LL‐37 mit nanomolarer Affinität an IAPP bindet und seine amyloide Selbstassemblierung und den hiermit assoziierten pankreatischen β‐Zellschaden in vitro unterdrückt. Weiterhin identifizieren wir LL‐37‐Schlüsselsegmente, die seine Wechselwirkung mit IAPP vermitteln. Unsere Ergebnisse weisen auf eine mögliche protektive Rolle von LL‐37 in der T2D‐Pathogenese hin und eröffnen eine molekulare Basis für das Design von LL‐37‐abgeleiteten Peptiden, die antimikrobielle, immunmodulatorische und T2D‐assoziierte Anti‐Amyloid‐Funktionen als vielversprechende Kandidaten für multifunktionale Medikamente haben könnten.