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Professor Ivar Ugi zum 70. Geburtstag gewidmet Die kombinatorische Chemie ist eine wichtige Methode sowohl für die Suche als auch die Optimierung von Leitstrukturen pharmakologisch wirksamer Verbindungen [1] und findet darüber hinaus Anwendung in der supramolekularen Chemie, [2] in der Katalysatorentwicklung [3] und in den Materialwissenschaften. [4] Hierbei hat die kombinatorische Festphasensynthese [5] den Vorteil der einfachen Automatisierung, da Reagentien im Überschuss eingesetzt und Verunreinigungen und Nebenprodukte durch einfache Filtration und Waschvorgänge abgetrennt werden können. Allerdings sind in Lösung etablierte Synthesen oftmals nur schwer auf die Festphase übertragbar; nachteilig ist auch, dass sich die Synthese um zwei Stufen verlängert. Auûerdem kann der Reaktionsverlauf an der festen Phase nicht oder nur schwer mit den üblichen Methoden verfolgt werden. Parallel zur Festphasensynthese wurden deshalb neue kombinatorische Ansätze zur Synthese in Lösung, zu Reaktionen an löslichen Harzen [6] und in perfluorierter Phase [7] sowie zur Abtrennung der Nebenprodukte durch Anbindung an Polymere [8] entwickelt.Hier beschreiben wir ein neues einfaches Konzept der kombinatorischen Chemie, das Vorteile der Umsetzung in Lösung mit denen der Festphasensynthese verknüpft. Hierbei können die Reagentien im Überschuss eingesetzt und die Produkte durch einfaches Ausfällen in Reinheiten bis zu 99 % erhalten werden. Das Verfahren beinhaltet eine Mehrkomponenten-Domino-Knoevenagel-Hetero-Diels-Alder-Reaktion [9] einer 1,3-Dicarbonylverbindung mit einem Aminoaldehyd und einem Enolether sowie eine nachfolgende reduktive Aminierung unter Bildung eines Betains, das aus der Lösung in hoher Reinheit ausgefällt werden kann. Organische Nebenprodukte und überschüssige Reagentien werden durch einfache Filtration abgetrennt. Bei Verwendung von a-, bund g-Aminoaldehyden lassen sich Bibliotheken von Pyrrolidin-, Piperidin-bzw. Azepan-Derivaten erhalten.Die benötigten Aminoaldehyde 1 ± 3 sind in einfacher Weise durch Umsetzung der in breiter Vielfalt verfügbaren natürlichen und nichtnatürlichen a-, b-und g-Aminosäuren

Advantages of solid‐phase and liquid‐phase synthesis are combined in a new concept of combinatorial chemistry: a domino sequence comprising Knoevenagel and hetero‐Diels–Alder reactions with subsequent hydrogenation starting from protected aminoaldehydes, 1,3‐dicarbonyl compounds, and enol ethers leads to N‐heterocycles of high diversity with a betaine structure, which are isolated in highly pure form by precipitation with diethyl ether (see scheme). Cbz=benzyloxycarbonyl, Bn=benzyl.

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