Information on circulating miRNAs in frontotemporal lobar degeneration is very limited and conflicting results have complicated an interpretation in Alzheimer’s disease thus far. In the present study we I) collected samples from multiple clinical centers across Germany, II) defined 3 homogenous patient groups with high sample sizes (bvFTD n = 48, AD n = 48 and cognitively healthy controls n = 44), III) compared expression levels in both CSF and serum samples and IV) detected a limited set of miRNAs by using a MIQE compliant protocol based on SYBR-green miRCURY assays that have proven reliable to generate reproducible results. We included several quality controls that identified and reduced technical variation to increase the reliability of our data. We showed that the expression levels of circulating miRNAs measured in CSF did not correlate with levels in serum. Using cluster analysis we found expression pattern in serum that, in part, reflects the genomic organization and affiliation to a specific miRNA family and that were specifically altered in bvFTD, AD, and control groups. Applying factor analysis we identified a 3-factor model characterized by a miRNA signature that explained 80% of the variance classifying healthy controls with 97%, bvFTD with 77% and AD with 72% accuracy. MANOVA confirmed signals like miR-320a and miR-26b-5p at BH corrected significance that contributed most to discriminate bvFTD cases with 96% sensitivity and 90% specificity and AD cases with 89% sensitivity and specificity compared to healthy controls, respectively. Correlation analysis revealed that miRNAs from the 3-factor model also correlated with levels of protein biomarker amyloid-beta1-42 and phosphorylated neurofilament heavy chain, indicating their potential role in the monitoring of progressive neuronal degeneration. Our data show that miRNAs can be reproducibly measured in serum and CSF without pre-amplification and that serum includes higher expressed signals that demonstrate an overall better ability to classify bvFTD, AD and healthy controls compared to signals detected in CSF.

ZusammenfassungDemenzen sind teure Erkrankungen: die jährlichen Kosten betragen in europäischen Versorgungssystemen etwa 28.000 €/Fall mit einer starken Stadien-Abhängigkeit, davon entfallen etwa 19% auf die medizinische Versorgung. Die diagnostischen Kosten hingegen verursachen davon nur einen geringen Teil. Mit Wandel des konzeptuellen Verständnisses von Demenzerkrankungen, der Behandlungsmöglichkeiten und der Leitlinien spielen zunehmend auch Biomarker-Untersuchungen eine wichtige Rolle. Die ökonomischen Auswirkungen der Biomarker-basierten Diagnostik sind derzeit nicht sicher abschätzbar. Zur Erhebung der Kosten einer leitlinien-orientierten ätiologischen Erst-Diagnostik von kognitiven Störungen wurde eine Umfrage im Deutschen Netzwerk Gedächtnisambulanzen (DNG) durchgeführt. An 15 Expertenzentren des DNG wurden systematisch die Personalbindungszeiten für alle Prozeduren und alle beteiligten Berufsgruppen erhoben und die Personalkosten basierend auf den tarifvertraglichen Arbeitgeberkosten berechnet. Zusammen mit den Kosten für technische Untersuchungen wurden Gesamtkosten der Diagnostik für drei Szenarien abgeschätzt: Diagnostik ohne Biomarker € 633,97 €, Diagnostik mit Liquoruntersuchungen € 1.214,90 und Diagnostik mit FDG- plus Amyloid-PET € 4.740,58. Zusätzlich erfolgte eine Analyse der derzeitigen realen Kostensituation in Gedächtnisambulanzen, wobei die Personalbindungszeiten für einzelne Leistungen und die apparativen Kosten ins Verhältnis zur Häufigkeit ihrer Anwendung gesetzt wurden. Als Mittelwert aller Zentren ergeben sich dabei Gesamtkosten von € 1.394,43/Fall (Mittelwert der Personalkosten € 351,72, Mittelwert der Kosten für apparative Diagnostik € 1.042,71). Die Ergebnisse zeigen, dass eine ätiologische Diagnostik von kognitiven Störungen (Demenzen und leichte kognitive Störung) einen Ressourceneinsatz erfordert, welcher derzeit weder durch die Vergütungssysteme von Ambulanzen noch durch die vertragsärztliche Vergütung kostendeckend erstattet wird. Die Biomarker-gestützte Diagnostik dementieller und prädementieller Syndrome wird häufiger werden, wenn sie zur Indikationsstellung vor einer krankheits-modifizierenden Therapie erforderlich ist. Deshalb müssen neue Finanzierungsmodelle entwickelt werden, um die gegenwärtige Lücke in der Kostenerstattung für die ätiologische Diagnostik kognitiver Störungen zu schließen.