Myotonic disorders are inherited neuromuscular diseases divided into dystrophic myotonias and non-dystrophic myotonias (NDM). The latter is a group of dominant or recessive diseases caused by mutations in genes encoding ion channels that participate in the generation and control of the skeletal muscle action potential. Their altered function causes hyperexcitability of the muscle membrane, thereby triggering myotonia, the main sign in NDM. Mutations in the genes encoding voltage-gated Cl − and Na + channels (respectively, CLCN1 and SCN4A) produce a wide spectrum of phenotypes, which differ in age of onset, affected muscles, severity of myotonia, degree of hypertrophy, and muscle weakness, disease progression, among others. More than 200 CLCN1 and 65 SCN4A mutations have been identified and described, but just about half of them have been functionally characterized, an approach that is likely extremely helpful to contribute to improving the so-far rather poor clinical correlations present in NDM. The observed poor correlations may be due to: (1) the wide spectrum of symptoms and overlapping phenotypes present in both groups (Cl − and Na + myotonic channelopathies) and (2) both genes present high genotypic variability. On the one hand, several mutations cause a unique and reproducible phenotype in most patients. On the other hand, some mutations can have different inheritance pattern and clinical phenotypes in different families. Conversely, different mutations can be translated into very similar phenotypes. For these reasons, the genotype-phenotype relationships in myotonic channelopathies are considered complex. Although the molecular bases for the clinical variability present in myotonic channelopathies remain obscure, several hypotheses have been put forward to explain the variability, which include: (a) differential allelic expression; (b) transacting genetic modifiers; (c) epigenetic, hormonal, or environmental factors; and (d) dominance with low penetrance. Improvements in clinical tests, the recognition of the different phenotypes that result from particular mutations and the understanding of how a mutation affects the structure and function of the ion channel, together with genetic screening, is expected to improve clinical correlation in NDMs.

No abstract

Objetivo: Realizar el diagnóstico molecular a personas afectadas con la enfermedad de Huntington y familiares con el 50% de riesgo, y brindarles asesoramiento genético, seguimiento y evaluación psicológica y clínica, con el fin de mejorar su calidad de vida y prevenir la ocurrencia y recurrencia de la enfermedad de Huntington.Métodos: Diagnóstico molecular a pacientes con diagnóstico clínico, familiares asintomáticos con 50% de riesgo y pacientes con diagnóstico confuso. Se les brindó asesoramiento genético y evaluación psicológica. Los pacientes positivos que no tenían un control regular fueron referidos al neurólogo.Resultados: El diagnóstico molecular se realizó a 64 personas (35 mujeres y 29 hombres). De estas, seis tenían diagnóstico clínico de Huntington, el cual se confirmó, y 6 tenían diagnóstico confuso; de estas últimas, cinco resultaron negativas para la enfermedad de Huntington, y una, positiva. Las restantes 52 personas correspondían a familiares en riesgo, y de estas, 17 resultaron ser portadoras. En total, 20 mujeres y 17 hombres fueron efectivamente evaluados en el nivel psicológico. Los análisis moleculares mostraron un perfil de repeticiones similar al de otras poblaciones.Conclusión: El diagnóstico molecular es de gran ayuda, pues algunas enfermedades pueden confundirse con la de Huntington. El diagnóstico presintomático cubre satisfactoriamente las siguientes expectativas de las personas: aliviar la incertidumbre, planear el cuidado de la salud y conocer si los hijos tienen riesgo. En general, no se ha encontrado grandes diferencias entre las personas evaluadas en el nivel psicológico, ya sea que porten un diagnóstico molecular positivo o negativo.

Non-dystrophic myotonias have been linked to loss-of-function mutations in the ClC-1 chloride channel or gain-of-function mutations in the Nav1.4 sodium channel. Here, we describe a family with members diagnosed with Thomsen’s disease. One novel mutation (p.W322*) in CLCN1 and one undescribed mutation (p.R1463H) in SCN4A are segregating in this family. The CLCN1-p.W322* was also found in an unrelated family, in compound heterozygosity with the known CLCN1-p.G355R mutation. One reported mutation, SCN4A-p.T1313M, was found in a third family. Both CLCN1 mutations exhibited loss-of-function: CLCN1-p.W322* probably leads to a non-viable truncated protein; for CLCN1-p.G355R, we predict structural damage, triggering important steric clashes. The SCN4A-p.R1463H produced a positive shift in the steady-state inactivation increasing window currents and a faster recovery from inactivation. These gain-of-function effects are probably due to a disruption of interaction R1463-D1356, which destabilizes the voltage sensor domain (VSD) IV and increases the flexibility of the S4-S5 linker. Finally, modelling suggested that the p.T1313M induces a strong decrease in protein flexibility on the III-IV linker. This study demonstrates that CLCN1-p.W322* and SCN4A-p.R1463H mutations can act alone or in combination as inducers of myotonia. Their co-segregation highlights the necessity for carrying out deep genetic analysis to provide accurate genetic counseling and management of patients.

La enfermedad de Huntington (HD) es un trastorno neurodegenerativo hereditario, caracterizado por signos y síntomas motores, cognitivos y neuropsiquiátricos, causado por una expansión del trinucleótido citosina-adenina-guanina (CAG) en el gen HTT. Es el trastorno neurológico monogénico más común en los países desarrollados, con una prevalencia de 10.6-13.7/100,000 habitantes (población caucásica). Objetivo: Presentar un resumen descriptivo y actualizado de los resultados de estudios genéticos sobre la HD en Costa Rica realizados desde 2004. Métodos: Se realizó un diagnóstico molecular a pacientes con diagnóstico clínico o sospechoso de HD y a familiares asintomáticos con el 50% de riesgo. Se les brindó asesoramiento genético. Resultados: En 2004 se logró implementar el diagnóstico molecular de la HD en el Instituto de Investigaciones en Salud (INISA), pues antes de 2004 sólo se hacía diagnóstico clínico. Desde 2004 hasta la fecha, el diagnóstico molecular se ha realizado a 135 personas. De éstas, 56 tenían un diagnóstico clínico o sospechoso de Huntington; sin embargo, sólo se encontró la mutación en 33 de ellas. Las restantes 79 personas corresponden a familiares en riesgo, y de éstas sólo 22 resultaron ser portadoras de la mutación (asintomáticas en el momento de la toma de la muestra). Así, desde que se implementó el diagnóstico molecular hasta la fecha hemos identificado a 55 personas con la mutación: 35 mujeres (64%) y 20 hombres (36%). Las características clínicas y genético-moleculares de la HD en pacientes costarricenses son similares a las de otras poblaciones. Conclusiones: El diagnóstico molecular permite prevenir la ocurrencia y recurrencia de esta enfermedad. Además, es de gran ayuda en el diagnóstico diferencial de enfermedades similares. El diagnóstico presintomático cubre las siguientes expectativas de las personas: aliviar la incertidumbre, planear el cuidado de la salud y conocer si los hijos tienen riesgo.