, 50670-901 Recife -PE, BrasilRecebido em 12/2/10; aceito em 6/7/10; publicado na web em 16/11/10 SYNTHESIS AND PRELIMINARY EVALUATION OF ANTINOCICEPTIVE ACTIVITY OF NOVEL ISOXAZOLYL-ARYL-HYDRAZONES. New 2-isoxazoline aldehydes were synthesized, in good yields, from cycloadduct of the 1,3-dipolar cycloaddition reaction between endocyclic enecarbamate and carboethoxyformonitrile oxide (CEFNO). Condensation of these 2-isoxazoline aldehydes with several phenyl-hydrazines produced new isoxazolyl-aryl-hydrazones, which showed low toxicity and excellent antinociceptive activity, when compared to dipyrone. The antinociceptive activity of isoxazolyl-aryl-hydrazones was performed using the acetic acid-induced mice abdominal constrictions test.Keywords: 2-isoxazoline aldehydes; hydrazones; antinociceptive activity.
INTRODUÇÃOCiclo-oxigenase (COX) é a enzima chave envolvida na biossíntese de prostanoides (prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos), que são substâncias envolvidas em diversos processos fisiológicos, assim como em processos patológicos, como a inflamação. 1 Duas isoformas de COX são identificadas, uma forma constitutiva, conhecida como COX-1, e uma forma indutível, conhecida como COX-2, além da COX-3, uma variante da COX-1. Estas enzimas são sensíveis à inibição por substâncias anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs).Parece evidente que COX-1 desempenha um papel chave na homeostase, enquanto que a COX-2 atua em condições patológicas como inflamação ou mesmo proliferação de câncer.AINEs clássicos agem como inibidores não seletivos da COX, sendo utilizados como anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos, principalmente para tratar a inflamação crônica. No entanto, AINEs não seletivos podem causar efeitos colaterais relacionados com a inibição da COX-1 como, por exemplo, a irritação gastrointestinal, podendo levar à hemorragia ulcerativa. 2 Desta forma, a obtenção de inibidores seletivos para a COX-2 pode contornar ou minimizar esses efeitos colaterais.Por outro lado, substâncias oriundas da catálise da enzima 5-Lipooxigenase (5-LO), como o leucotrieno B 4 , também contribuem para a hiperalgesia durante a inflamação, por diminuir os limiares mecânicos e térmicos das Fibras C. 3 Pelas razões mencionadas acima, substâncias que inibem tanto a COX, quanto a 5-LO, se tornam alvos em química medicinal, visando o combate à dor, causada por processos inflamatórios.Substâncias que contêm em suas estruturas uma porção hidrazona têm sido relatadas na literatura como inibidores da COX e da 5-LO, apresentando, portanto, pronunciadas atividades analgésica e antiinflamatória. Muitas evidências relatadas na literatura demonstram que o grupamento hidrazona, presente em derivados fenil-hidrazonas, apresenta caráter farmacofórico para a inibição de COX. 4 Várias aril e acil-hidrazonas são relatadas na literatura, apresentando pronunciadas atividades analgésica e anti-inflamatória, além de outras atividades, como anticonvulsivante e antimicrobiana. 5 Recentemente, uma nova reação de cicloadição 1,3-dipolar foi desenvolv...
