Respiratory syncytial virus (RSV) represents a threat to infants, the elderly, and the immunocompromised. RSV entry blockers are in clinical trials, but escape mutations challenge their potential. In search of RSV inhibitors, we have integrated a signature resistance mutation into are combinant RSV virus and applied the strain to high-throughput screening. Counter screening of candidates returned 14 confirmed hits with activity in the nano- to low-micromolar range. All blocked RSV polymerase activity in minigenome assays. Compound 1a (GRP-74915) was selected for development based on activity (EC50=0.21 µM, selectivity index (SI) 40), and scaffold. Resynthesis confirmed potency of the compound, which suppressed viral RNA synthesis in infected cells. However, metabolic testing revealed a short half-life in the presence of mouse hepatocyte fractions. Metabolite tracking and chemical elaboration combined with 3D-quantitative structure-activity relationship modeling yielded analogs (i.e. 8n: EC50=0.06 µM, SI 500) that establish a platform for the development of a therapeutic candidate.

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CASO CLÍNICOCorrespondencia a: Dr. Néstor Soto. Santa Rosa 1234, 6°p iso, Santiago. Servicio de Medicina Interna. Fono 5446600. Fax: 5546602. E mail: nestsoto@mi.cl L os insulinomas son los tumores neuroendocrinos más frecuentes, pero a pesar de ello, presentan una baja incidencia, 0,5 a 4 casos por millón de habitantes al año 1 . En muchos casos su diagnóstico puede retrasarse meses o años. La variedad de síntomas neuroglucopénicos y adrenérgicos que caracterizan este tumor son confundidos con frecuencia con alteraciones psiquiátricas y cuadros comiciales.Los criterios diagnósticos necesarios y suficientes para sospechar un insulinoma incluyen 2 : hipoglicemia espontánea inferior a 45 mg/dL, insulinemia mayor a 6 µU/mL, péptido C mayor de 0,2 mmol/L tomados durante un episodio de hipoglicemia espontánea o durante un test de ayuno y negatividad en el rastreo de sulfonilureas en orina. Una vez confirmada la sospecha de insulinoma, se debe abordar la difícil tarea de localizar anatómicamente el tumor.Sobre 80% de los insulinomas miden menos de 2 cm de diámetro, por lo cual su localización siempre ha sido difícil. La sensibilidad de métodos radiológicos convencionales como tomografía axial computada (TAC) abdominal y resonancia nuclear magnética no superan el 50% 3 . La endosonografía