In einer Phase-I/II-Studie wurde der therapeutische Effekt von rhGM-CSF bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen analysiert. 9 Patienten, für die keine anderen Therapiemöglichkeiten bestanden, erhielten rhGM-CSF in einer Dosierung von 15 μg/m² bis 150 μg/m² als 8stündige i.v.-Infusion für 7 Tage. Nach einem therapiefreien Intervall von 14 Tagen wurde der Therapiezyklus wiederholt. Dosisabhängig stiegen die Leukozyten bei 7 von 9 Patienten an, während die Throm-bozyten nur bei 1 Patienten anstiegen. Veränderungen der Retikulozyten wurden nicht beobachtet. rhGM-CSF wurde gut toleriert, Hauptnebenwirkungen waren leichte lokale Phlebitiden an der Infusions-stelle und Sternalschmerzen nach Bolusinjektion.

In a phase I/II study, 11 patients with myelodysplastic syndromes (MDS) and severe transfusion-dependent cytopenia were treated with recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (rhGM-CSF) to investigate the effects of rhGM-CSF on normal hematopoiesis and leukemic cells. The treatment schedule included dose escalation from 15 micrograms/m2 to 150 micrograms/m2 administered by continuous intravenous (IV) infusion for seven to 14 days and was repeated after a two-week treatment-free interval. The blood leukocyte counts increased dose dependently by 130% to 1,800% in ten patients; a rise of monocytes and eosinophils occurred in seven and six patients, respectively. No sustained increase in reticulocytes or platelets was observed. Lymphocyte counts increased in all patients affecting both T- helper and T-suppressor cells; however, the lymphocytes were not activated as analyzed by the expression of the interleukin-2 receptor. In four of the patients, all with greater than 14% blast cells in the bone marrow, the percentage of bone marrow blast cells increased during treatment with rhGM-CSF. Cytogenetic data indicated induction of both proliferation and differentiation of the leukemic clones by rhGM-CSF. Toxic side effects were minor with slight fever, phlebitis at the infusion site, and bone pain in the minority of patients. In conclusion, rhGM-CSF effectively stimulates hematopoiesis in vivo in patients with myelodysplastic syndromes. However, as the leukemic cell population can be stimulated in patients with a higher initial blast cell count, the combination of rhGM-CSF with other differentiation- inducing or cytotoxic agents has to be considered.

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Es wurde der Effekt humanen rekombinanten Tumornekrosefaktors (rhTNF-alpha) auf das In-vitro-Kolonienwachstum hämatopoetischer Vorlauferzellen untersucht. Im klonalen Assay konnte die Wachstumshemmung erythroider BFU-E, granulozytärer/monozytärer CFU-GM und megakaryozytärer CFU-Mk gezeigt werden. Die Hem-mung der Progenitorzellen war dosisabhängig; als besonders sensibel und vollständig hemmbar mit niedrigen TNF-alpha-Konzentrationen (3 U-300U/ml), erwiesen sich die CFU-Mk. Die 50%-Hemmung lag bei 10 U/ml TNF und die 100%ige Hemmung bei 300 U/ml TNF. Die 50%-Hemmung für die CFU-GM war bei 233 U/ml TNF, die 100% ige Hemmung wurde für die CFU-GM nicht erreicht. Die Hemmung der BFU-E war in höhere Dosisbereiche verschoben (100 U-l000 U/ml). Der wachstumshemmende Effekt von TNF auf die Progenitorzellen konnte selektiv durch spezifisch gegen TNF-alpha gerichtete Antikörper aufgehoben werden. Die Entfernung von Monozyten und T-Zellen aus dem Knochenmark hatte nur geringen Einfluß auf die TNF-Wirkung. Die Inhibition der Progenitorzellen durch TNF-alpha scheint nicht durch akzessorische zellen vermittelt, sondern eine direkte Wirkung auf das Wachstum hämatopoetischer Vorlauferzellen zu sein.