Gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach (GAPPS) is a rare variant of familial adenomatous polyposis. It is an autosomal-dominant cancer-predisposition syndrome with massive polyposis of the stomach and a significant risk of gastric adenocarcinoma. Li et al., 2016, described point mutations in the Ying Yang 1 binding site of the APC gene 1B promoter associated with GAPPS syndrome. The first GAPPS syndrome in a Czech family was described in 2016. At Masaryk Memorial Cancer Institute, GAPPS syndrome was dia gnosed in eight families using Sanger sequencing. In all families, one mutation in promoter 1B of APC gene NM_001127511: c.-191T>C was detected. This mutation was not found in any patient with multiple colon polyposis without a detected classic mutation in the APC gene. In total, 24 carriers of this mutation in promoter 1B of the APC gene were detected. Out of those 24 carriers, 20 had massive gastric polyposis with more than 100 fundic glandular polyps dia gnosed between the age of 22 and 65, 5 had already died of adenocarcinoma of the stomach (at the ages of 29, 40, 59, 60 and 64, respectively) and another woman was treated at the age of 29. Two female carriers do not yet have polyposis of the stomach at the ages of 31 and 65, respectively; one female carrier has incipient polyposis at the age of 58. A male carrier does not have any clinical symptoms, gastroscopy was not indicated because of his age. Prophylactic total gastrectomy with D2 lymphadenectomy has already been performed 6 times at Masaryk Memorial Cancer Institute, in 5 cases without adenocarcinoma at the ages of 27, 34, 44, 51 and 66, respectively; in one female carrier adenocarcinoma of the stomach was detected in a histology specimen. Two prophylactic gastrectomies with D1 lymphadenectomy were performed at University Hospital Brno at the ages of 42 and 50, respectively. In the Czech Republic point mutation c.-191T>C (rs879253783) in the 1B promoter of the APC gene is a frequent cause of gastric polyposis with a high risk of gastric adenocarcinoma, even at a young age. Positively tested individuals are recommended to high-risk oncology clinic. A necessary part of the discus sion with the patient is information about a preventive gastrectomy.

Ovarian cancer (OC) is the deadliest gynecologic malignancy with a substantial proportion of hereditary cases and a frequent association with breast cancer (BC). Genetic testing facilitates treatment and preventive strategies reducing OC mortality in mutation carriers. However, the prevalence of germline mutations varies among populations and many rarely mutated OC predisposition genes remain to be identified. We aimed to analyze 219 genes in 1333 Czech OC patients and 2278 population-matched controls using next-generation sequencing. We revealed germline mutations in 18 OC/BC predisposition genes in 32.0% of patients and in 2.5% of controls. Mutations in BRCA1/BRCA2, RAD51C/RAD51D, BARD1, and mismatch repair genes conferred high OC risk (OR > 5). Mutations in BRIP1 and NBN were associated with moderate risk (both OR = 3.5). BRCA1/2 mutations dominated in almost all clinicopathological subgroups including sporadic borderline tumors of ovary (BTO). Analysis of remaining 201 genes revealed somatic mosaics in PPM1D and germline mutations in SHPRH and NAT1 associating with a high/moderate OC risk significantly; however, further studies are warranted to delineate their contribution to OC development in other populations. Our findings demonstrate the high proportion of patients with hereditary OC in Slavic population justifying genetic testing in all patients with OC, including BTO.

No abstract

1 Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů, Masarykův onkologický ústav, Brno 2 Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno 3 Ústav bio chemie a experimentální onkologie 1. LF UK, Praha SouhrnDědičná predispozice k nádorům prsu je příčinou 5-10 % nádorů prsu. Vysoce rizikové geny BRCA1 a BRCA2 způsobují až 85% celoživotní riziko nádorů prsu a 20-60% riziko nádorů vaječníků nebo vejcovodů. S rozvojem technologií bylo zavedeno sekvenování nové generace neboli masivní paralelní sekvenování jako základní dia gnostická metoda umožňující paralelní testování řady predispozičních genů u geneticky heterogenních dědičných nádorových syndromů (pojišťovnou požadováno vyšetření 22 genů). Kromě BRCA1 a BRCA2 byly charakterizovány další geny, jejichž vrozené mutace predisponují k dědičným formám karcinomu prsu a/ nebo ovarií. Za vysoce rizikové geny pro nádory prsu jsou považovány TP53, STK11, CDH1, PTEN, PALB2, NF1, za geny středního rizika (2-4krát zvýšené riziko) ATM, CHEK2, NBN, podobné riziko se předpokládá i u genů pro Lynchův syndrom, MUTYH, BRIP1, RAD51C, RAD51D, BARD1, FANCA, FANCC, FANCM, BLM, WRN, event. u heterozygotů pro jiné autozomálně recesivní nádorové syndromy, kde je míra rizika vzniku karcinomu prsu předmětem aktuálního výzkumu. Nízce rizikové geny nemají dosud klinické využití. U nádorů ovarií jsou dalšími významně rizikovými geny především geny pro Lynchův syndrom, dále geny BRIP1, RAD51C a RAD51D. Preventivní péče by měla být navrhována dle předpokládaného kumulativního rizika karcinomu prsu (doporučení viz http:/ / www.mamo.cz) -riziko nad 20 % u genů BRCA1/ 2, TP53, PTEN, STK11, CDH1, PALB2, CHEK2, ATM, NF1, riziko 10-20 % pro geny MUTYH, geny pro Lynchův syndrom, BRIP1, RAD51C, RAD51D, BARD1, FANCA, FANCC, FANCM, NBN, BLM, WRN. Hodnocení rizika provádí genetik při zohlednění přítomnosti dědičných mutací a empirického rizika plynoucího z rodinné anamnézy. Profylaktická mastektomie je vždy zvažována individuálně. U vysoce rizikových genů je vhodná, u středně rizikových genů není doporučována, ale lze ji zvážit dle rodinné anamnézy, rizikovosti parenchymu prsní žlázy a dalších rizikových faktorů. Riziko nádorů ovarií je závažně zvýšené i pro geny BRIP1, RAD51C a RAD51D. V prevenci karcinomu ovarií je profylaktická adnexektomie důležitá i u nosiček zárodečných mutací v těchto genech. U rodin s nádory ovarií bez zjištěné rizikové zárodečné mutace není cílená prevence doporučována, nicméně vzhledem k čtyřnásobnému empirickému riziku karcinomu ovarií u prvostupňových příbuzných lze adnexektomii jako jedinou účinnou metodu prevence individuálně zvážit. Klíčová slovageny -BRCA1 -BRCA2 -genetické testování -profylaktická mastektomie -profylaktická adnexektomie -vysokokapacitní nukleotidové sekvenování Podpořeno z grantového projektu MZ ČR -RVO (MOÚ, 00209805), AZV 15-27695A a AZV 16-29959A.

Východiska: Syndrom BAP1 je autozomálně dominantně dědičný nádorový syndrom asociovaný se zvýšeným rizikem vzniku maligního mezoteliomu, uveálního a kožního melanomu, karcinomu ledviny a s výskytem dalších nádorových onemocnění vč. adenokarcinomu plic, meningeomu, bazaliomu, nádorů prsu, ovarií a prostaty. Gen BAP1 (BRCA1-associated protein 1) je tumor-supresorový gen, který se účastní DNA reparace cestou homologní rekombinace. Protein BAP1 reguluje pomocí deubikvitinace buněčný cyklus, diferenciaci, reakci na poškození DNA a buněčnou proliferaci. Somatické mutace v genu BAP1 jsou časté v mnoha typech nádorů. Případ: V Masarykově onkologickém ústavu (MOÚ) byly dia gnostikovány dvě rodiny se zárodečnou mutací v genu BAP1. V první rodině byla 27letá probandka sledována pro mnohočetné névy. U matky a jejího bratra se vyskytl maligní mezoteliom, u matčiny matky uveální melanom. Byla u ní zjištěna frameshift mutace BAP1 (NM_004656.2):c.217delG/ p.Asp73Metfs*5. U probandky byl v procesu sledování dvakrát odstraněn časný melanom, a to v 28 a 31 letech. Ve druhé rodině se jednalo o 11letou probandku, jíž byly odstraněny névy na hlavě a na krku byla dia gnostikována kožní léze spitzoidního typu v 11 letech. Její 34letá matka měla mnohočetné névy, spitzoidní typ znaménka na břiše. Obě pacientky byly nosičkami mutace BAP1 (NM_004656.2):c.123-1G>T v akceptorovém místě sestřihu (IARC (Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny) class 4 -pravděpodobně patogenní). Preventivní opatření u syndromu BAP1 by měla zahrnovat známá rizika nádorových onemocnění. Nádorová onemocnění se vyskytují časně a opakovaně. Na MOÚ jsou doporučovány kontroly onkologem, oční a kožní kontroly po půl roce, celotělová magnetická rezonance vč. centrální nervové soustavy ročně nebo low-dose počítačová tomografie / magnetická rezonance hrudníku a břicha po roce, ultrazvukové vyšetření břišních orgánů, ultrazvuk prsou nebo mamografie ročně, gynekologický ultrazvuk po půl roce, kolonoskopie od 45 let, další vhodné sledování dle rodinné anamnézy. Závěr: Syndrom BAP1 je komplexní nádorový syndrom spojený s vysokým rizikem vzniku vzácného maligního mezoteliomu, kožního i uveálního maligního melanomu, nádorů spitzoidního typu a dalšími nádory. Zjištění syndromu může být zásadní pro ovlivnění přežití rizikových osob. Klíčová slovageny -melanom -mezoteliom -nádory ledvin -genetické testování Podpořeno z grantového projektu MZ ČR -RVO (MOÚ, 00209805). Supported by the grant project MH CZ -RVO (MMCI, 00209805).Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.