Aus den Ribose-hydrazonen 1 bzw. 2 und den (Alkoxymethy1en)-bzw. (Aminomethy1en)cyanessigsaure-Derivaten 3 wurden regio-und stereoselektiv die Pyrazol-nucleoside 6 und 14 dargestellt. In einer Eintopfreaktion wurden auDerdem bei der Umsetzung von 2 mit 3 d unter Bildung des geschiitzten Allopurinolribosids 15 drei Ringe und ein Chiralitatszentrum selektiv aufgebaut. 15, das Analoge 9 und das entsprechende 4-Aminopyrazolopyrimidin-nucleosid 13 lieBen sich besser durch unabhangige Angliederung eines Pyrimidinringes an 6 bzw. 14 auf verschiedenen Wegen erhalten. Schutzgruppenabspaltung machte das biologisch bedeutende Allopurinolribosid 11 und das 4-Aminoandloge 8 bequem zuganglich. Glycosylhydrazines, 3') Pymzolo[3,~pyrimidine NuclmsidesThe ribose hydrazones 1 or 2 react regio-and stereoselectively with (alkoxymethy1ene)-or (aminomethy1ene)cyanoacetate derivatives 3 to form the pyrazole nucleosides 6 and 14. The single-step reaction of 2 with 3 d yielding the protected allopurinol riboside 15 involves a selective triple ring closure and a selective formation of a new chiral center. Compound 15, the analogue 9, and the corresponding 4-amino-pyrazolopyrimidine nucleoside 13 are synthesized more conveniently by independent anellation of a pyrimidine ring to 6 or 14; for this route different methods were elaborated. Subsequent cleavage of protecting groups leads finally to the biologically important allopurinol riboside 11 and to the 4-amino analogue 8 in a straightforward manner.

Die Thermolyse der o-substituierten aromatischen Diazonium-lonen 4-8 in Nitril-Liisung liefert sechs-und siebengliedrige Nitril-Addukte 9,10,15,16 und 18. Die Reaktionen verlaufen iiber Nitrilium-Ionen, deren Bildung diskutiert wird. The thermolysis of o-substituted aromatic diazonium ions 4-8 in nitrile solution affords six and seven membered heterocyclic nitrile adducts 9, 10, 15, 16 and 18. The reactions proceed via nitrilium ions, the formation of which is discussed. Die Wechselwirkung von Orbitalen, die durch eine Reihe von 0-Bindungen getrennt sind, wurde wegen der moglichen Bedeutung dieser Frage fur den Verlauf von Cycloadditionen aus theoretischen und praktischen Erwagungen diskutiert3.4). Polare Analoga solcher Systeme besitzen ein kationisches Zentrum mit einem leeren Orbital, das durch ein oder mehrere c-Bindungen von einem zweifach besetzten, nichtbindenden Orbital getrennt ist (1-3)5): p 0.41 1 2 3 3aSolche kationische Spezies konnen formal durch Thermolyse entsprechender Diazonium-Salze erzeugt werden, denn der aromatische Diazonium-Ionen-Zerfall 1 ) 111. Mitteil. uber Thermolyse von Diazonium-lonen, 11. Mitteil. s. 1. c.2). M . Jones jr. und R . H. Levin, J. Amer. chem. SOC. 91, 6411 (1969). R . R. Schmidt, Vortrag auf dem IUPAC Symposium Cycloadditionen, Munchen, September 1970.

Bei Nucleosidsynthesen wird ublicherweise im letzten Reaktionsschritt durch kinetisch gesteuerte Reaktion einer geschutzten P-D-Ribofuranose rnit einem Heterocyclus, dessen Schwermetallsalz oder dessen Trimethylsilylderivat die glykosidische C-N-Bindung hergestellt['! Wir beschreiben hier eine Methode zur Bildung von Pyrazolnucleosiden und Derivaten, diewie der Biosynthesewegdurch schrittweisen Aufbau ausgehend von der D-Ribose die Schwierigkeiten der obengenannten Synthesemethoden umgehtl2]. Auf diese Weise kann z. B. das biologisch bedeutende Allopurinolribosid (5 b)L3I bequem erhalten werden. Geschutzte D-Ribose-Derivate wie die 2,3-O-Isopropyhden-~ribose ( 1 ) lassen sich rnit Hydrazin quantitativ in das Hydrazinderivat ( 2 ) iiberfiuhren[41.( 2 ) ist nach NMR-Befunden in D6-DMSO ein im Gleichgewicht befindliches Gemisch aus Hydrazonform (2 a) und Hydrazinofuranoseform (2 Die Konfiguration von (2b) am Anomeriezentrum konnte aus dem NMR-Spektrum nicht abgeleitet werden; aufgrund der Folgereaktionen und anderer BefundeC4] kann angenommen werden, daB die Hydrazinogruppe zumindest teilweise p-Konfiguration hat. Ho-H2 Ho-H2c O H -4 0 0 H3C%H3 ! I H3C CH3 H3C' 'CH, (sa), RI-RZ = 4 C H 3 /' ' CH3 (Sb), R' * R 2 = H (4a), R = C 6 H 5 -C 0 (46). R = H geschiitzte Allopurinolribosid (5 a ) (Ausb. 85 %). Durch Behandeln mit saurem Ionenaustauscher (Amberlite IR-120 in der He-Form) wurde ( 5 a ) in das Allopurinolribosid (Sb) (Fp=204"C[61, Ausb. 80%) iibergefiihrt. NMR-Daten der Verbindungen (2a), (4a), (4b), (5a) und ( 5 b ) sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Tahelle 1. NMR-Daten der hergestellten Ribosederivate (in 6 bezogen auf Tetrametbylsilan als inneren Standard). Verb. Losungs-HA HB HC HD mittel Setzt man ( 2 ) unter thermodynamischer Reaktionssteuerung rnit polyfunktionellen Cyclisierungsreagentien wie z. B. dem Athoxy-cyan-acrylamid-Derivat (3)''' um, die das Pyrazolsystem aufbauen, so gelingen in einem Schritt ein zweifacher RingschluB und eine spezifische P-glykosidische Verkniipfung von Furanose-und Pyrazolring unter Bildung des Pyrazolnucleosid-Derivates ( 4 4 (Fp= 160-161 "C, Ausb. 58%). Bei der Reaktion von ( 3 ) rnit ( 2 ) verschiebt sich offensichtlich das Gleichgewicht (2a) e ( 2 b ) zur Furanoseform (2b), in der unter dem EinfluB von drei Chiralitatszentren die Hydrazinogruppe die P-Konfiguration einnimmt. Durch Einwirkung von Natriummethanolat auf ( 4 a ) wurde das Saureamid ( 4 b ) (Fp= 181"C, Ausb. 72%) erhalten. Daraus entstand rnit Ameisensaure-athylester das isopropyliden-[*] Doz.

Das ringoffene D-Ribosehydrazon 5, das mit den ringgeschlossenen Ribosylhydrazinen 3, 4, 7 und 8 im Gleichgewicht steht, bildet mit f3-Dicarbonylverbindungen keine Pyrazolnucleoside. Die hier verfolgte aufbauende Synthesemethode zur Herstellung von Nucieosiden gelingt jedoch dann, wenn die freien Hydroxygruppen teilweise oder ganz mit Schutzgruppen versehen werden.Die d a m hergestellten D-Ribosehydrazon-Derivate 13af stehen mit den entsprechenden Ribofuranosylhydrazinen 12 und 14 im Gleichgewicht. Sie liefern mit 8-Dicarbonylverbindungen je nach Raumerfullung und Position der Schutzgruppen ein Gemisch aus a-und 0-Pyrazoinucleosiden (24 bzw. 18 -21) oder ausschlieDlich das P-Anomere, d. h., in einem Reaktionsschritt werden zwei Ringe und ein Chiralitatszentrum selektiv gebildet.Glycosylhydrazines, 2 Synthesis of Pyrazole Nucleosides via RibosylhydrazinesThe open-chain D-ribose hydrazone 5, which is in equilibrium with the closed-ring ribosylhydrazines 3,4,7, and 8, forms no pyrazole nucleosides with P-dicarbonyl compounds. However this method for the synthesis of nucleosides is successful if protective groups are attached to part or all of the free hydroxylic groups. The synthesized D-ribose hydrazone derivatives 13af are in equilibrium with the corresponding ribofuranosylhydrazines 12 and 14. According to size and position of the protective groups they react with 8-dicarbonyl compounds to yield either a mixture of a-and P-pyrazole nucleosides (24 or 18-21) or only the p-anomer. Thus in one reaction step two rings and one chiral center are created selectively.Allopurinolribosid 1 und Virazol (2) sind Nucleoside, die vermutlich pharmazeutische Bedeutung haben. Allopurinol hemmt die Xanthinoxidase; es wird zur Behandlung von Gicht eingesetzt. In vivo wird Allopurinol in das Ribosid 1 umgewandelt, das loslicher und weniger toxisch ist 3-4). Virazol(2), das vor allem von Robins und Mitarbb. untersucht wurde, hat breite antivirale Aktivitat ').

Aus den Ribosehydrazonen (I) bzw. (III), die im Gemisch mit den anomeren Furanosylhydrazinen vorliegen, werden regio‐ und stereoselektiv die Pyrazolnucleoside (II) und (IV) dargestellt.