This paper reports on the synthesis and characterization of two new ternary copper(II) complexes: [Cu(doxycycline)(1,10-phenanthroline)(H(2)O)(ClO(4))](ClO(4)) (1) and [Cu(tetracycline)(1,10-phenanthroline)(H(2)O)(ClO(4))](ClO(4)) (2). These compounds exhibit a distorted tetragonal geometry around copper, which is coordinated to two bidentate ligands, 1,10-phenanthroline and tetracycline or doxycyline, a water molecule, and a perchlorate ion weakly bonded in the axial positions. In both compounds, copper(II) binds to tetracyclines via the oxygen of the hydroxyl group and oxygen of the amide group at ring A and to 1,10-phenanthroline via its two heterocyclic nitrogens. We have evaluated the binding of the new complexes to DNA, their capacity to cleave it, their cytotoxic activity, and uptake in tumoral cells. The complexes bind to DNA preferentially by the major groove, and then cleave its strands by an oxidative mechanism involving the generation of ROS. The cleavage of DNA was inhibited by radical inhibitors and/or trappers such as superoxide dismutase, DMSO, and the copper(I) chelator bathocuproine. The enzyme T4 DNA ligase was not able to relegate the products of DNA cleavage, which indicates that the cleavage does not occur via a hydrolytic mechanism. Both complexes present an expressive plasmid DNA cleavage activity generating single- and double-strand breaks, under mild reaction conditions, and even in the absence of any additional oxidant or reducing agent. In the same experimental conditions, [Cu(phen)(2)](2+) is approximately 100-fold less active than our complexes. These complexes are among the most potent DNA cleavage agents reported so far. Both complexes inhibit the growth of K562 cells with the IC(50) values of 1.93 and 2.59 μmol L(-1) for compounds 1 and 2, respectively. The complexes are more active than the free ligands, and their cytotoxic activity correlates with intracellular copper concentration and the number of Cu-DNA adducts formed inside cells.

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OBJETIVO: Avaliar o uso do ácido trans, trans-mucônico urinário como biomarcador na monitorização da exposição ocupacional ao benzeno. MÉTODOS: Foi estudado o comportamento do ácido trans, trans-mucônico em amostras de urina de indivíduos expostos (N=36) e não expostos (N=116) ocupacionalmente ao solvente. A concentração urinária do ácido foi determinada por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência. A amostra foi constituída de indivíduos expostos ao benzeno em uma refinaria de petróleo localizada em Belo Horizonte, MG. Foram empregados os testes estatísticos não-paramétricos de Kruskall-Wallis, Mann Witney e de correlação de Spearman, ao nível de significância de 0,05%. RESULTADOS: A exposição média ao benzeno dos trabalhadores selecionados foi de 0,15±0,05 mg/m³ (0,05 ppm) o que resultou em um valor médio do metabólito urinário de 0,19±0,04 mg/g de creatinina. A faixa de referência do ácido trans, trans-mucônico no grupo não exposto variou de 0,03 a 0,26 mg/g de creatinina (média de 0,10±0,08 mg/g de creatinina). Foi encontrada uma diferença significativa entre os níveis de ácido trans, trans-mucônico do grupo exposto e não exposto. Entretanto, não houve correlação entre os níveis do metabólito urinário e do benzeno no ar. Foi observada a correlação entre ácido trans, trans-mucônico e hábito de fumar no grupo de indivíduos expostos. A ingestão de álcool num período de até 48 horas antes da coleta das amostras não mostrou interferir nos níveis do metabólito nos dois grupos estudados. Foi observada a correlação entre ácido trans, trans-mucônico e idade (faixa etária de 18 a 25 anos) no grupo de não expostos. CONCLUSÕES: Os resultados obtidos evidenciaram a importância de ser mais bem avaliada a influência do hábito de fumar e da faixa etária do trabalhador nos níveis urinários do ácido trans, trans-mucônico.

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