Balance of physiological levels of iron is essential for every organism. In Aspergillus fumigatus and other fungal pathogens, the transcription factor HapX mediates adaptation to iron limitation and consequently virulence by repressing iron consumption and activating iron uptake. Here, we demonstrate that HapX is also essential for iron resistance via activating vacuolar iron storage. We identified HapX protein domains that are essential for HapX functions during either iron starvation or high-iron conditions. The evolutionary conservation of these domains indicates their wide-spread role in iron sensing. We further demonstrate that a HapX homodimer and the CCAAT-binding complex (CBC) cooperatively bind an evolutionary conserved DNA motif in a target promoter. The latter reveals the mode of discrimination between general CBC and specific HapX/CBC target genes. Collectively, our study uncovers a novel regulatory mechanism mediating both iron resistance and adaptation to iron starvation by the same transcription factor complex with activating and repressing functions depending on ambient iron availability.

Background: HapX and the CCAAT-binding complex (CBC) are the master regulators of fungal iron homeostasis. Results: HapX DNA binding requires previous CBC-DNA complex formation and a 3Ј-flanking GAT motif with variable nucleotide spacing. Conclusion: Combinatorial CBC-HapX DNA recognition allows discrimination of CBC and CBC-HapX targets. Significance: Conservation of functional domains in HapX orthologs suggests a similar DNA-binding code in most fungi.

Zusammenfassung Einleitung Die ESC/EAS-Leitlinien von 2019 zum Dyslipidämie-Management empfehlen LDL-Cholesterin (LDL-C) Zielwerte gemäß dem kardiovaskulären (CV) Risiko des Patienten. SANTORINI untersucht als erste große europäische Beobachtungsstudie seit Einführung der Leitlinien 2019, ob sich das Lipidmanagement von Patienten mit hohem und sehr hohem CV Risiko verbessert hat. Methoden SANTORINI ist eine multinationale Registerstudie an 9602 Patienten ≥ 18 Jahre mit hohem und sehr hohem CV Risiko, die eine lipidsenkende Therapie benötigen. Primäres Ziel der Studie ist die Dokumentation der Effektivität aktueller Behandlungsstrategien zum LDL-C-Management in der täglichen Praxis. Ergebnisse Für diese Analyse lagen vollständige Baselinedaten für 2086 Patienten in Deutschland und 6958 Patienten in Europa vor. Die CV Risikoklassifizierung durch die Behandler erfolgte bei > 50 % der Patienten auf Basis der ESC/EAS-Leitlinien von 2019 und ergab ein hohes CV Risiko für 15,6 % (173/1112) bzw. ein sehr hohes CV Risiko für 84,4 % (939/1112) der Patienten in Deutschland (Europa: 20,7 % [743/3594] hohes, 79,3 % [2851/3594] sehr hohes CV Risiko). Eine unabhängige Nachberechnung, basierend auf diesen Guidelines, ergab dagegen ein hohes bzw. sehr hohes CV Risiko für 4,1 % (46/1112) bzw. 94,5 % (1051/1112) der Patienten in Deutschland. Auch im europäischen Vergleich wurde das CV Risiko in ca. 10 % der Fälle unterschätzt.Zu Studienbeginn erhielten 59,5 % (1241/2086) der Patienten in Deutschland und 52,6 % (3661/6958) der Patienten in Europa eine lipidsenkende Monotherapie und 19,9 % (416/2086, Deutschland) bzw. 25,2 % (1753/6958, Europa) eine Kombinationstherapie. 78,6 % (1640/2086) der Patienten in Deutschland verfehlten die in den ESC/EAS-Leitlinien empfohlenen LDL-C-Zielwerte (Europa: 71,7 % [4989/6958]). Fazit Die ESC/EAS Leitlinien-Empfehlungen von 2019 werden nur bei einer Minderheit der Patienten umgesetzt. Die Studie identifiziert Chancen zur Verbesserung der Prävention von CV Erkrankungen in Deutschland.