a b c d e Ausgehend von o-Halogenbenzoylchloriden 4 und offenkettigen sckundaren Enaminen 5 wird eine neue Synthese von 4-Chinolon-3-carbonsluren 12 beschrieben. Durch Umsetzung von 7-Halogcnchinolon-3-carbonsiuren 12ak rnit aliphalischen Aminen 14 werden antibakteriell hochwirksame 7-Aminochinolon-3-carbonsiiurea 15 erhaken. Das Spitzenprodukt der 1-Cyclopropylreihe. ..Ciprofloxacin" (Ha), wird als Breitband-chemotherapeutikum entwickelt. 29 Cydoaracylntioa of lih.minee Lsyathe!& of 4-QainObS cprboxylk Acids Starting with o-halobenzoyl chlorides 4 and open-chain secondary enamines 5, a new synthesis of 4-quinolone-3-carboxylic acids 12 is described. The reaction of 7-haloquinolone3-carboxyIic acids 12.-k with aliphatic amines 14 produces highly active antibacterial 7-aminoquinolon~-3-carcarboxylic acids 15. The main product of the l-cyclopropyl series, "ciprofloxacin" (15a), is being developed as a broad-spectrum chemotherapeutic agent.Base wurde lediglich o-Brombenzamid isoliert'). Die analoge Reaktion der primaren Enamine 1 rnit 2-Chlor-hitrobenzoylchlorid (2) fuhrt zunachst in guter Ausbeute zu den N-Acylierungsprodukten 3, die rnit verdunnter Schwefelsaure zu 2-Chlor-hitrobenzamid hydrolysieren. 6 4,5,6 1 X' X2 X3 X4 X5 R' R2 Liebigs Ann. Chem. 1987, 29-37 0 VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-6940 Weinheim, 1987 0170-2041/87/0101-0029 $ 02.50/0 3 b 'H-NMR (CDCI,): S = 12.8 (NH), 5.5 (olef. CH), 2.2 und 2.5 (2 CH3-Signale), 7.5 und 8.5 (3 aromat. H). -IR (KBr): 1695,

The antibacterial activity of ciprofloxacin (Bay o 9867) was compared with those of norfloxacin, nalidixic acid, trimethoprim-sulfamethoxazole, cefaclor, sisomicin and cefotaxime in in vitro and mouse protection studies. Approximately 300 clinical isolates of clinically important gram-positive and gram-negative species were used. The median MICs of ciprofloxacin against gram-positive and gram-negative bacteria ranged from less than or equal to 0.015-1 mg/l. Ciprofloxacin was 2-8 fold more active than norfloxacin and 100-fold more active than nalidixic acid. It also had a wider spectrum of activity against gram-positive organisms including even enterococci. No cross-resistance was observed between ciprofloxacin and beta-lactam antibiotics or aminoglycosides. Only acidic pH conditions decreased its activity. Ciprofloxacin showed rapid bactericidal action against organisms in both the logarithmic and stationary growth phases. In mouse protection studies (intraperitoneal infection) ciprofloxacin was significantly more effective than norfloxacin, ampicillin, trimethoprim-sulfamethoxazole, and also showed excellent activity against Pseudomonas infections.

Durch Uinsctzung yon 2-Cfilor-5-njtrobenzoylchlorid (I) mit den Enhydrazinocarbonsiureestern 2 sowie der 2-Benzoyl-3-ethoxyacrylsiureester 9 rnit den Hydrazindcrivatea 10, I6 und 22 werden die 2 -B e n z o y l -3 -h y d r a z i n o a c~l~~~s t e r 3, 11, 17 und 23 erhnltcn. Letztere tiefeni hi der Cyclobondensation die I-Aminochinoloncarbonslureester 4, 12, 18 und 24, die zu den entsprecheoden t-Aminochinoloncarbonsauren 5,13, 19 und 26 bydrolysiert werdcn. Die 1-Amino-7-halogen-chinoloacarbonsaurea 13a-f, 19a-C und 26b reogieren mit diphatischen Aminen zu den antibak tcricll hochwirksamcn I .FDiaminochinoloncarbonsiuren 3oc -In.Vor einiger Zeit haben wir uber die Synthese von 4-Chinolon-3-carbonsauren nach dem sog. ,,Cycloaracylierungsverfahren" berichtet ' ! Zunachst wurden bevorzugt 1-Cyclopropyl-7-halogenchinoloncarbonsauren hergestellt, die als Zwischenprodukte fur antibakteriell hochwirksame 7-Amino-1 -cyclopropylchinoloncarbonsauren von grol3er Bedeutung sind. Ein Vertreter dieser Reihe ist das Breitspektrum-Chemotherapeutikum ,,Ciprofloxacin'' ').Wir konnten nun zeigen, daD das Cycloaracylierungsverfahren auch zur Synthese von bislang unbekannten 1-Amino-4-chinolon-3-carbonsauren dienen kann. Wahrend 1-(Dialky1amino)chinoloncarbonsauren uber die Cyclokondensation von 2-(2-Halogenbenzoyl)-3-(dialkylhydrazino)-a~rylsaureester~) zuganglich sind, muDten bei der Synthese von 1-(Alky1amino)-und von am Stickstoffatom der Aminogruppe unsubstituierten 1-Aminochinoloncarbonsauren Schutzgruppen verwendet werden. Nach AbschluB unserer Arbeiten wurde ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 1 -Aminochinoloncarbonsauren bekannt. Es besteht in der Umsetzung von I-H-Chinoloncarbonsauren rnit 0-(2,4-Dinitrophenyl)hydroxylamin ' I.Die Acylierung von N,N-disubstituierten 3-Hydrazinocrotonsaureestern mit aliphatischen und aromatischen Carbonsaurechloriden fuhrt uberwiegend zu den C-Acylierungs-produkten6). Auch das bislang nicht eingesetzte 2-Chlor-5nitrobenzoylchlorid (1) reagiert mit den 3-Hydrazinocrotonsaureestern 2 in Gegenwart von Triethylamin oder Pyridin analog unter C-Acylierung zu den 2-Benzoyl-3-hydrazinocrotonsaureestern 3. Letztere werden rnit 1,8-Diazabicyclo-C5.4.01undec-7-en (DBU) oder Natriumhydrid zu den 1-Aminochinoloncarbonestern 4 cyclokondensiert. Die saure oder alkalische Verseifung von 4 fuhrt in hoher Ausbeute zu den entsprechenden Carbonsauren 5. 871Cycloaracylahn of EnBmine~, 1iiJb, -Synthesis of 1-Amino- q u i m o b h a r b o x y k AcidsThe 2-benzoyl-3-hydrazinoacrylic esters 3, 1 f , 17, and 23 arc obtained by the reactions of 2-chloro-5-nitrobenzoyl chloride ( I ) with the enehydrazinocarboxylic esters 2 and 2-benzoyl-3-cthoxyacrylic esters 9 with hydrltzine derivatives 10, 16. and 22. Aftcr cyclocondensatjon, the above esters afford l-aminoquinolonecarboxylic esters 412, 18, and 24, which are hydrolyzd to give the corresponding 1-aminoquinolonecarboxylic acids 5, 13, 19. and 26. T h e I-amino-7-haloquinolonccarboxylic acids 13s -L Liebigs Ann. Chem. 1987, 871 -879 0 VCH Verlagsgesellschaft mb...

No abstract

The reaction of sec. enamines (II) with benzoyl chloride derivatives leads to E/Z mixtures of vinylogous amides (e.g.