Multiple epigenetic alterations contribute to prostate cancer progression by deregulating gene expression. Epigenetic mechanisms, especially differential DNA methylation at imprinting control regions (termed DMRs), normally ensure the exclusive expression of imprinted genes from one specific parental allele. We therefore wondered to which extent imprinted genes become deregulated in prostate cancer and, if so, whether deregulation is due to altered DNA methylation at DMRs. Therefore, we selected presumptive deregulated imprinted genes from a previously conducted in silico analysis and from the literature and analyzed their expression in prostate cancer tissues by qRT-PCR. We found significantly diminished expression of PLAGL1/ZAC1, MEG3, NDN, CDKN1C, IGF2, and H19, while LIT1 was significantly overexpressed. The PPP1R9A gene, which is imprinted in selected tissues only, was strongly overexpressed, but was expressed biallelically in benign and cancerous prostatic tissues. Expression of many of these genes was strongly correlated, suggesting co-regulation, as in an imprinted gene network (IGN) reported in mice. Deregulation of the network genes also correlated with EZH2 and HOXC6 overexpression. Pyrosequencing analysis of all relevant DMRs revealed generally stable DNA methylation between benign and cancerous prostatic tissues, but frequent hypo- and hyper-methylation was observed at the H19 DMR in both benign and cancerous tissues. Re-expression of the ZAC1 transcription factor induced H19, CDKN1C and IGF2, supporting its function as a nodal regulator of the IGN. Our results indicate that a group of imprinted genes are coordinately deregulated in prostate cancers, independently of DNA methylation changes.

Epigenetic dysregulation comprising DNA hypermethylation and hypomethylation, enhancer of zeste homologue 2 (EZH2) overexpression and altered patterns of histone modifications is associated with the progression of prostate cancer. DNA methylation, EZH2 and histone modifications also ensure the parental-specific monoallelic expression of at least 62 imprinted genes. Although it is therefore tempting to speculate that epigenetic dysregulation may extend to imprinted genes, expression changes in cancerous prostates are only well documented for insulin-like growth factor 2 (IGF2). A literature and database survey on imprinted genes in prostate cancer suggests that the expression of most imprinted genes remains unchanged despite global disturbances in epigenetic mechanisms. Instead, selective genetic and epigenetic changes appear to lead to the inactivation of a sub-network of imprinted genes, which might function in the prostate to limit cell growth induced via the PI3K/Akt pathway, modulate androgen responses and regulate differentiation. Whereas dysregulation of IGF2 may constitute an early change in prostate carcinogenesis, inactivation of this imprinted gene network is rather associated with cancer progression.

No abstract

ZusammenfassungDurch den in Deutschland herrschenden demografischen Wandel verschiebt sich die Alterspyramide immer mehr nach oben. Als älter gilt laut WHO ein Mensch zwischen dem 61. und dem 75. Lebensjahr. Als alt werden Menschen ab 76 Jahren bezeichnet. Für die Beantwortung der Frage, ob und in welchem Ausmaß ein alter Patient aufgrund seiner Komorbiditäten thoraxchirurgisch operabel ist, gibt es bislang keine systematische Klassifizierung. In den meisten Fällen scheint für diese Entscheidung die Erfahrung und Einschätzung des Operateurs ausschlaggebend zu sein. Patienten und Methoden Die Datenanalyse erfolgte im Zeitraum von 01. 2016–01. 2018 anhand der Daten des Deutschen Thoraxregisters (Projekt-ID:2017–03), das unter der Schirmherrschaft der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin (DGAI) und der Deutschen Gesellschaft für Thoraxchirurgie (DGT) aufgebaut wurde. Insgesamt wurden 1357 Patienten eingeschlossen, von denen 658 ein histologisch nachgewiesenes Lungenkarzinom im Stadium I-II hatten. Diese wurden in drei Gruppen unterteilt; Gruppe I (< 65 Jahre), Gruppe II (65– ≤ 75 Jahre) und Gruppe III (> 75 Jahre).Wir konnten zeigen, dass Gruppe III, die der > 75-jährigen Patienten, im Wesentlichen keine erhöhten postoperativen Komplikationsraten hatten (Alle = 48,00 %; Gr. I = 40,90 %; Gr. II=53,00%; Gr. III=52,90%) und sogar bei einigen speziellen Komplikationen besser abschnitt, als die Gruppe der 65 bis ≤ 75-jährigen Patienten. (z. B. postoperative Pneumonie Gruppe II = 19,20 %, Gruppe III = 12,90 %).Die Mortalität lag bei den Patienten der Gruppen I-III, die in Zentren des Deutschen Thoraxregisters operiert wurden (Alle=1,70%, Gr. I = 1,90%; Gr. II = 1,70%; Gr. III=1,30%), insgesamt niedriger als im bundesdeutschen Durchschnitt (Alle=1,99%; Gr. I = 1,23%; Gr. II = 2,18%; Gr. III=3,78%). Insbesondere die alten Patienten der Gruppe III wiesen hierbei den größten Unterschied auf.Weiterhin konnten wir feststellen, dass im Gegensatz zu anderen deutschen Zentren und Kliniken, der größte Teil der anatomischen Resektionen in den Zentren des Deutschen Thoraxregisters minimalinvasiv per VATS (Video-assisted Thoracoscopic Surgery) durchgeführt wurde. Diskussion Auf Grundlage dieser Erhebungen stellte sich uns die Frage, ob die alten Patienten der Gruppe III (> 75jährigen) in Deutschland in der Regel einer leitliniengerechten Therapie zugeführt wurden. Zwar gibt es eine Selektion der Patienten in Gruppe III in den Zentren des Deutschen Thoraxregisters, dennoch ist unser Appell, dass nach Abwägung der individuellen Risiken und nach objektiven Kriterien auch diese Patientengruppe deutschlandweit der onkologischen Therapie der Wahl (Goldstandard) zugeführt werden sollte. Hierunter verstehen wir unbedingt die anatomische Resektion mit einem minimal invasiven Zugang per VATS. Das Risiko einer postoperativen Komplikation auf Grund des Alters darf nicht die alleinige Entscheidungsgrundlage gegen eine Resektion sein.

ZusammenfassungDurch den in Deutschland herrschenden demografischen Wandel verschiebt sich die Alterspyramide immer mehr nach oben. Als älter gilt laut WHO ein Mensch zwischen dem 61. und dem 75. Lebensjahr. Als alt werden Menschen ab 76 Jahren bezeichnet. Für die Beantwortung der Frage, ob und in welchem Ausmaß ein alter Patient aufgrund seiner Komorbiditäten thoraxchirurgisch operabel ist, gibt es bislang keine systematische Klassifizierung. In den meisten Fällen scheint für diese Entscheidung die Erfahrung und Einschätzung des Operateurs ausschlaggebend zu sein. Patienten und Methoden Die Datenanalyse erfolgte im Zeitraum von 01. 2016–01. 2018 anhand der Daten des Deutschen Thoraxregisters (Projekt-ID:2017–03), das unter der Schirmherrschaft der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin (DGAI) und der Deutschen Gesellschaft für Thoraxchirurgie (DGT) aufgebaut wurde. Insgesamt wurden 1357 Patienten eingeschlossen, von denen 658 ein histologisch nachgewiesenes Lungenkarzinom im Stadium I-II hatten. Diese wurden in drei Gruppen unterteilt; Gruppe I (< 65 Jahre), Gruppe II (65– ≤ 75 Jahre) und Gruppe III (> 75 Jahre).Wir konnten zeigen, dass Gruppe III, die der > 75-jährigen Patienten, im Wesentlichen keine erhöhten postoperativen Komplikationsraten hatten (Alle = 48,00 %; Gr. I = 40,90 %; Gr. II = 53,00 %; Gr. III = 52,90 %) und sogar bei einigen speziellen Komplikationen besser abschnitt, als die Gruppe der 65 bis ≤ 75-jährigen Patienten. (z. B. postoperative Pneumonie Gruppe II = 19,20 %, Gruppe III = 12,90 %).Die Mortalität lag bei den Patienten der Gruppen I–III, die in Zentren des Deutschen Thoraxregisters operiert wurden (Alle = 1,70 %, Gr. I = 1,90 %; Gr. II = 1,70 %; Gr. III = 1,30 %), insgesamt niedriger als im bundesdeutschen Durchschnitt (Alle = 1,99 %; Gr. I = 1,23 %; Gr. II = 2,18 %; Gr. III = 3,78 %). Insbesondere die alten Patienten der Gruppe III wiesen hierbei den größten Unterschied auf.Weiterhin konnten wir feststellen, dass im Gegensatz zu anderen deutschen Zentren und Kliniken, der größte Teil der anatomischen Resektionen in den Zentren des Deutschen Thoraxregisters minimalinvasiv per VATS (Video-assisted Thoracoscopic Surgery) durchgeführt wurde. Diskussion Auf Grundlage dieser Erhebungen stellte sich uns die Frage, ob die alten Patienten der Gruppe III (> 75jährigen) in Deutschland in der Regel einer leitliniengerechten Therapie zugeführt wurden. Zwar gibt es eine Selektion der Patienten in Gruppe III in den Zentren des Deutschen Thoraxregisters, dennoch ist unser Appell, dass nach Abwägung der individuellen Risiken und nach objektiven Kriterien auch diese Patientengruppe deutschlandweit der onkologischen Therapie der Wahl (Goldstandard) zugeführt werden sollte. Hierunter verstehen wir unbedingt die anatomische Resektion mit einem minimal invasiven Zugang per VATS. Das Risiko einer postoperativen Komplikation auf Grund des Alters darf nicht die alleinige Entscheidungsgrundlage gegen eine Resektion sein.