Introduction: The discovery of novel drugs that can block the transmission of pain signals for treating the pain of various etiologies is an urgent topic in pharmaceutics. The aim of this paper is to synthesize and to investigate in vitro and in silico characteristics of a promising novel compound: 7-(2-chlorophenyl)-4-(4-methylthiazol-5-yl)-4,6,7,8-tetrahydroquinoline-2,5(1H,3H)-dione (HSV-DKH-0450). Materials and methods: The specific activity and the inhibitory mechanism of HSV-DKH-0450 were studied using the HEK293 culture cells expressing the IPTG-induced TRPA1 ion channels. Cardiotoxicity was determined by estimating the binding of HSV-DKH-0450 to the hERG channel. Inhibition of human liver cytochromes was determined by the effect on the activity of cytochromes 1A2, 2C9, 2D6, 2C8, and 3A4. Cellular toxicity was assessed by the effect on the viability of human hepatocytes. ADMET properties were evaluated using admetSAR and SwissADME web-based tools. Molecular docking was carried out using AutoDock Vina tools to predict the binding affinity of all HSV-DKH-0450 stereoisomers toward the TRPA1 and TRPV1 receptors. Results and discussion: In silico predictions of ADMET properties of HSV-DKH-0450 showed that it has optimal pharmaceutical profiles. A series of in vitro pharmacological studies revealed that HSV-DKH-0450 is a promising antagonist of the TRPA1 ion channel with the IC50 of 91.3 nM. The molecular docking of HSV-DKH-0450 stereoisomers against the TRPA1 and TRPV1 receptors demonstrates that they all are characterized by an approximately similar high binding affinity. Conclusion: The obtained data for substance HSV-DKH-0450 look promising for its further development as a potential therapeutic agent for pain relief. Graphical abstract:

Національний фармацевтичний університет * Громадська організація «Соціальна та екологічна безпека» ** Вінницька обласна асоціація фармацевтів «CUM DEO» [4] Соціальна медицина і фармація: історія, сучасність та перспективи розвитку Соціальна фармація в охороні здоров'я.-2018.-Т. 4, № 3

З метою дослідження JNK-кіназної активності похідних хіназолінів був сентезований ряд 4-O-арил-і 4-N-алкілхіназолінів за стандартними методиками нуклеофільного заміщення 4-хлорохіназолінів у присутності поташу. 4-Хлорохіназоліни одержували за реакцією взаємодії POCl 3 з 3Н-хіназолін-4-онами; при цьому використовували ДМФА як розчинник. Для синтезу 4-N-арилхіназолінів описані вище умови не дали бажаних результатів, тому для каталізу реакції була використана оцтова кислота. Таким чином, було отримано 40 сполук з класу 4-(О)N-(арил)алкілхіназолінів. Структура синтезованих сполук підтверджена спектрами ЯМР 1 Н. У спектрах отриманих сполук спостерігалися характерні для хіназолінів сигнали протонів у другому положенні. Сигнали інших протонів добре відповідають очікуваним структурам. Також були визначені точки плавлення та чистота синтезованих сполук. З використанням програми PASS Professional проведене комп'ютерне прогнозування біологічної активності синтезованих речовин, за результатами якого були відібрані сполуки з потенційною кіназною активністю. Ними виявились 4-N-арилхіназоліни. Біологічні дослідження проводились за умов «in vitro» в культуральному середовищі гепатоцитів. Було встановлено вплив речовин на активність аланінамінотрансферази та підтверджена активність 4-N-(ціаноарил)хіназолінів як інгібіторів JNK-кіназ.

Substantiation of the choice of components for a combined drug used for the treatment of type 2 diabetes mellitusDiabetes mellitus (DM) is one of the most common non-communicable diseases in the world. As evidenced by the UN resolution, DM is recognized as one of the most threatening diseases in the world. At present there are more than 382 million people with DM. In the EU almost 4-6 % of the population suffers from type 2 diabetes mellitus (DM 2). It should be noted that this disease occurs with an extremely high risk of complications, which lead to disability, morbidity and mortality of patients in this category.Aim. To substantiate the choice of components for introduction of a combined drug used for the treatment of DM 2. Materials and methods.The results of meta-analyses concerning medical information of the drug use when treating DM 2 were analyzed.Results and discussion. The results of the comparative studies of antidiabetic drugs were generalized; the expediency and rationality of the use of metformin as a drug with the proven efficacy and safety when treating DM 2 was revealed.Conclusions. The authors have proposed and substantiated the effectiveness of a new antidiabetic composition with two API: metformin (400 mg) and benfotiamine (20 mg). The new composition with metformin and benfotiamine has been confirmed by the pharmacological studies as a highly effective antidiabetic agent with a pronounced antioxidant effect and the ability to restore cellular energy deficiency.