Rosuvastatin, is a widely-used statin for the treatment of hypercholesterolemia and the prevention of cardiovascular diseases. Although rosuvastatin is well tolerated, about 3/10.000 patients can suffer severe myopathy. Rhabdomyolysis is a severe medical condition that causes injury to the skeletal muscle, electrolyte imbalances, acute renal failure and extreme creatine kinase (CK) elevation. Little is known regarding the molecular involvement of rosuvastatin-induced rhabdomyolysis (RIR). It has been demonstrated that genomic variants associated with decreased enzymatic activity of proteins are important determinants in plasmatic and skeletal muscle distribution of rosuvastatin and its toxicity. Until now, no interactions of ticagrelor, ezetimibe and rosuvastatin have been described with the consideration of pharmacogenomics predisposition. The present report involves a whole-exome sequencing (WES), in a patient affected by rosuvastatin-induced rhabdomyolysis. A pharmacogenomic dissection was performed by analyzing a comprehensive subset of candidate genes (n=160) potentially related to RIR. The genes were selected according to their implication in drug metabolism or inherited myopathies. Using an innovative approach of bioinformatics analysis, considering rare and common variants, we identified 19 genomic variations potentially related to the pharmacokinetic/pharmacodynamic modifications of rosuvastatin, ezetimibe and ticagrelor. The affected genes are involved in Phase I metabolism (CYP2C19, CYP2E1, CYP1A1, CYP2D6 and CYP2C9), Phase II metabolism (UGT2B15 and UGT2B7), influx transportation (SLCO1B3 and SLCO2B1), efflux transportation (ABCG8, ABCB11, ABCC4 and ABCB1), drug targeting (NPC1L1) and inherited myopathy etiology (OBSCN). We report three rare, potentially pathogenic molecular variants in CYP2C19, NPC1L1 and OBSCN genes. Pharmacogenetic analysis indicated that the patient was a carrier of inactivating alleles in several pharmacogenes involved in drug toxicity. The whole-exome sequencing and bioinformatics analysis presented here represents an innovative way to identify genomic variants contributing with RIR´s origin and evokes the polygenic nature of adverse drug reactions.

Mujer de 58 años, con cuadro de una semana de evolución consistente en astenia progresiva, disnea con esfuerzos medianos y en últimas 48 horas somnolencia marcada. No refiere antecedentes de importancia. A su ingreso con Tensión arterial en 90/60, frecuencia cardíaca: 50 por minuto, frecuencia respiratoria 14 por minuto y afebril. Se observa con signos de deshidratación grado II y estuporosa. Se toma glucometría en 95 mg/dL y electrocardiograma (figura 1) con evidencia ausencia de onda P con R-R regular y ensanchamiento del complejo QRS (130 mseg), con intervalo QT corregido prolongado (460 mseg) y trastorno inespecífico de la repolarización. Se inicia manejo hídrico, oxigenoterapia, monitoreo electrocardiográfico y se toman paraclínicos. Se realiza electrocardiograma de control a los 10 minutos que muestra la presencia de una onda sinusoidal (figura 2). Ante la sospecha de hiperpotasemia, se inicia gluconato de calcio intravenoso al 10%, 10 cc cada 10 minutos hasta reversión de la onda sinusoidal (figura 3) , en total requirió 40 cc. Se reciben niveles de potasio en 8.6 meq/L, creatinina en 10 mg/dl y nitrógeno ureico en 110 mg/dL. Se complementa manejo farmacológico para hiperpotasemia y se interconsulta al servicio de nefrología para inicio de terapia de reemplazo renal urgente.

Una mujer de 58 años, ingresa a urgencias por presentar dolor pleurítico en hemitorax izquierdo, de fuerte intensidad, irradiada a dorso, asociado a tos seca y disnea progresiva. No tiene antecedentes de importancia. Al ingreso con tensión arterial: 80/46, frecuencia cardíaca 112 por minuto, frecuencia respiratoria: 22 por minuto y temperatura: 39 grados. Al examen físico: disminución del murmullo vesicular basal izquierdo con estertores y llenado capilar prolongado. Se toman laboratorios que muestran leucocitosis, neutrofilia y elevación de azoados. Se solicita radiografía de tórax que muestra consolidación basal izquierda y enfisema subcutáneo en cuello. Es trasladada a unidad de cuidados intensivos con choque séptico de origen pulmonar.. Al re-interrogar a la paciente refiere episodio de atoramiento alimentario previo al inicio del cuadro, acompañado de múltiples episodios eméticos. Se sospecha síndrome de Boerhaave (perforación esofágica espontánea) y mediastinitis aguda, obteniéndose esofagograma que evidencia hallazgos compatibles con perforación esofágica distal (Figura 1) y tomografía de tórax que muestra neumomediastino y derrame pleural con consolidación basal izquierda (Figura 2), por lo cual, se instaura vancomicina y piperacilina tazobactam. Es llevada a cirugía, donde encuentran perforación de esófago torácico (figura 3), con mediastinitis, pericarditis y pleuritis izquierda. No fue posible cirugía definitiva ante la inestabilidad de la paciente, únicamente se realizan drenaje de material purulento mediastinal, pleural, pericárdico y colocación de tubo en mediastino y tórax. A las 24 horas se realiza esofaguectomía media y distal con esofagostomia proximal cervical. Evoluciona tórpidamente, se documenta bacteriemia por Serratia marcescens resistente, se indica meropenem. Luego de múltiples lavados mediastinales, ventilación mecánica prolongada y 45 días en unidad de cuidados intensivos, progresa a falla orgánica múltiple y fallece.

No abstract