Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2013;9(6) 701 ВведениеРастворенные молекулы, в том числе и лекарствен-ные вещества, проникают через биологические мембраны не только посредством пассивной диффузии, но и с по-мощью транспортных систем, связанных с переносчи-ками. Одной из основных групп переносчиков являет-ся суперсемейство АТФ-связывающих кассетных (ATР-binding cassette) транспортеров (ABC-транспортеров), к которому относятся более ста белков, обнаруженных у многих живых организмов -от бактерий до человека. У человека идентифицировано 48 АВС-транспортеров, которые на основе гомологии их последовательности и доменной организации разделены на 7 подсемейств [1].Важнейшим представителем суперсемейства ABC-транспортеров, участвующим в переносе ксенобиотиков, является гликопротеин-Р (Pgp) (от англ. permeability -про-ницаемость) или ABCB1 белок. Гликопротеин-Р (Pgp) представляет собой крупный трансмембранный белок с молекулярной массой 170 кДа, состоящий из 1280 ами-нокислотных остатков, сгруппированных в 2 гомоло-гичные половины. Каждая половина содержит большой гидрофобный домен, состоящий из 3 пар мембранно-связанных альфа-петель, и один консервативный ци-топлазматический домен, в котором находится АТФ-свя-зывающий сайт. Обе части белка-транспортера соеди-нены между собой с помощью подвижного линкерно-го полипептида, обеспечивающего точное простран-ственное взаимодействие двух половин [1].Впервые Pgp был выявлен в 1976 г. Juliano R.L. и Ling V. в опухолевых клетках яичника [2]. В настоящее время данный белок-транспортер обнаружен во многих орга-нах и тканях человека и животных. В печени он локали-зован на поверхности гепатоцитов, обращенной к желч-ным протокам, и на апикальной поверхности малых би-лиарных протоков, в тонком и толстом кишечнике -на апикальной поверхности эпителиальных клеток, в поч-ках -на мембране проксимальных канальцев, в под-желудочной железе -на апикальной поверхности малых протоков. Также Pgp обнаружен в эндотелиоцитах ги-стогематических барьеров (гематоэнцефалического, ге-матоовариального, гематотестикулярного и гематопла-центарного), в клетках иммунной системы -зрелых мак-рофагах, клетках-киллерах, Т-и В-лимфоцитах, моно-цитах, в эпителиальных клетках коры надпочечников [3,4].Учитывая особенности локализации белка-транс-портера, принято считать, что Pgp играет важную роль в фармакокинетике лекарственных препаратов. Локали-зуясь в кишечном эпителии, Pgp осуществляет эффлюкс лекарственных веществ -его субстратов -в просвет ки-шечника, тем самым снижая их всасывание. В гепатоцитах и почечном эпителии он опосредует выведение ксено-биотиков в просвет желчных капилляров и почечных ка-нальцев, соответственно, а в гистогематических барьерах На основе анализа данных литературы показана роль гликопротеина-P, белка-транспортера, в рациональной фармакотерапии в кардиологии на примере его субстратов -дигоксина, антитромбоцитарных препаратов и антикоагулянтов. Определение полиморфизма C3435T гена множественной лекарственной устойчивости (MDR1), кодирующего гликопротеин-Р, при проведении фармакотер...

No abstract

In the review of literature, the structure and functions of P-glycoprotein are characterized, features of its substrates, inductors and inhibitors and possibility of forecasting of belonging to them new medicinal substances are described, molecular mechanisms of activity changes of the transporter under the influence of various factors are presented.

В исследовании на кроликах-самках породы шиншилла изучено влияние прогестерона на функциональную активность гликопротеина-P (Pgp). Животные были разделены на 4 группы: первой группе животных была проведена «ложная операция»; второй группе – овариоэктомия; третьей и четвертой группе проводили овариоэктомию и с 15 сут после операции per os вводили прогестерон (2 и 15 мг/кролик соответственно). За 7 сут до начала опыта, на 14, 28 и 42 сут после операции определяли функциональную активность Pgp по анализу фармакокинетики его маркерного субстрата фексофенадина и сывороточные концентрации половых гормонов. В конце исследования животных каждой группы выводили из эксперимента методом воздушной эмболии и забирали образец тощей кишки для иммуногистохимического анализа. Овариоэктомия приводила к снижению функциональной активности Pgp и уменьшению интенсивности окрашивания апикальной и латеральных мембран энтероцитов, косвенно свидетельствующей о снижении экспрессии белка-транспортера. Введение прогестерона в дозе 2 мг/кролик на фоне овариоэктомии повышало функциональную активность Pgp по сравнению с показателями группы овариоэктомии, однако его активность оставалась сниженной по сравнению с исходными данными. Также в данной группе не выявлено изменения интенсивности окрашивания мембран энтероцитов в сравнении с серией овариоэктомии. Применение прогестерона в дозе 15 мг/кролик при овариоэктомии повышало функциональную активность Pgp и интенсивность окрашивания апикальной и латеральных мембран энтероцитов по сравнению с показателями группы овариоэктомии, восстанавливая активность белка-транспортера до показателей интактных животных, вероятно, за счет повышения его экспресии.

Background. Glycoprotein-P (Pgp, АВСВ1) is a transporter protein participating in pharmacokinetics of medical drugs, and also in development of resistance of tumor cells to chemotherapy. Aim. To study the influence of progesterone on the activity of Pgp in vitro on a cell model of human small intestinal epithelium. Materials and Methods. The work was conducted on Caco-2 cells. The activity of Pgp was evaluated by transport of fexofenadine in a special transwell-system. Concentration of fexofenadine was analyzed by HPLC method. The amount of Pgp was determined by EIA method. Four series of experiments were conducted: control cells preincubated with clean transport medium without addition of any substances; influence of rifampicin on the activity and synthesis of Pgp in the concentration 10 mol/l in preincubation for 3 days (induction control); influence of progesterone on the activity of Pgp in concentrations 1, 10 and 100 mol/l in preincubation for 30 min; influence of progesterone on the activity and synthesis of Pgp in concentrations 1, 10 and 100 mol/l in preincubation for 3 days. Results. Progesterone in the concentrations 1 and 10 M in incubation with cells within 30 minutes did not show any reliable influence on the activity of Pgp, however, in concentration 100 M it reduced the activity of the transporter protein. In incubation of Caco-2 cells with progesterone in concentrations 1, 10 and 100 M within 3 days the activity of Pgp remained unchanged. Progesterone in concentration 100 M in incubation within 3 days significantly increased synthesis of Pgp in enterocytes by 114.3% as compared to control, and in other used concentrations (1 and 10 M) it produced no reliable effect. Conclusion. In in vitro experiments on Caco-2 cells progesterone in concentration 100 M produces a direct inhibiting effect on the activity of Pgp; however, in incubation within 3 days it increases synthesis of the transporter protein, which cancels out its inhibitory activity.