No abstract

The two-pore domain potassium selective (K2P) ion-channels TREK-1, TREK-2, and TRAAK essential mechanical stimulation sensors, and TREK-1/2 also targets for the antidepressant Nor-fluoxetine (Prozac). They respond directly to membrane tension by moving from the down to up conformation, a transition that is associated with a rise in open-probability. However, the mechanosensitive K2P (mK2P) channels can also open while occupying the down conformation, and although these channels are mostly closed, all structural models represent seemingly open conformations. To understand the dynamics between open/closed and up/down states and determine how membrane tension influences transitions between specific conformations, we use a novel method to analyze tension-driven activation of single purified and reconstituted TREK-2 channels. We screen a panel of prospective schemes to find the mechanism that best accounts for specific TREK-2 characteristics as tension-driven activation, suppression by Nor-fluoxetine, and single-channel kinetics. To adequately describe TREK-2 behavior, mechanistic schemes require two separate tension-sensitive transitions, one that occurs between distinct down conformations and one that moves the channel between down and up states. As membrane tension activates TREK-2, it is a transition within the structural down conformations that account for the major increase in open-probability (> 100 fold); the move from down to up further promotes channel opening, but with much lower potency (~3 fold activation).

No abstract

No abstract

2343 zielen. Die anf~nglich manchmat eingetretenen Nebenerscheinungen, wie Nausea, Kopfschmerzen und Erbrechen, sowie Zir-kulationsstSrungen waren in Anlehnung an die bei Extrakten t~bliche Secale-Dosierung far das reine Alkaloid durch zu hohe Dosen bedingt. Bei der oben genannten Dosierung werden solche Nebenerscheinungen sehr selten gesehen und sind yon so flfichtiger und geringftigiger Art, dab deswegen bei der eklatanten V~irkung des Ergotamins sicher keine Kontraindikation besteht. Das Ergotamin wirkt auch per os, was bei jenen F~llen geburtshilflicher und gyn~kologischer Art, wo keine sehr rasche Wirkung erfordert ist, eine bequeme und yon Nebenerscheinungen freie Applikationsweise ist. Ober die Wirkung des Ergotamins Ms Wehenmittel sind die Ansichtell geteilt. Wie aus der Literatur t~ber Gynergen zu ersehen ist, sahen die einen Autoren gute, ja t~berraschende Resulta~e, w~hrend andere unangenehme I)berraschungen zufolge eines Uteruskrampfes erlebten. Inwieweit hier bei einer richtigen Dosierung und Applikationsweise, unter Berficksichtigung der verschiedellen individuellen Ansprechbarkeit, regelm~Biger giinstige Erfolge zu erzielen sind, mug der vorsichfigen Prfifung einer erfahrenen Hand fiberlassen werden. Auf jeden Fall ist hisher noch kein aus Mutterkorn isolierter K6rper gewonnen worden, welcher der praktisch therapeutischen L6sung dieses Problems ill so befriedigender Weise nahekommt. So schreibt denn TscI~IRcH ~) im Gegensatz zu seinen frfiher ge~uBerten oben zitierten Ansichten ~ber die L6sung des Mutterkornproblems auf Grund dieser neuen Versuchsergebnisse: ,,Aus allem geht hervor, dab das Ergotamin die wertvollste aUer bi, sher isollerten Mutterkornsubstanzen und bestimm,t ira Secale cornutum vorgebildet ist. Es dar] in erster Linie als der Tr~iger der Hazeptwirt~ung betrachtet werden. E8 ist als konstant w~rkendes, reines Prdiparat allen Extraktpriiparaten vorzuziehen. " DaB im Ergotamin ein Haupttri~ger mit der vollen spezifischen Mutterkornwirkung erfaBt wurde, dfirfte neben der physiol0gisehen und klinischen Untersuchung aus der quantitativen Auswertung der Droge hervorgehen. Denn ~/a g bester Droge genfigt, um daraus 1/u mg Ergotamin (= i Ampulle Gynergen), die durchschnittliche Dosis zur Injektion beim Menschen zu gewinnen. Eine solche Ausbeute ist bisher fiir keine andere wirksame Reinsubstanz aus Mutterkorn erreieht worden. Wenn auch dem Ergotoxin sowohl ill chemischer als physiologisch-pharmakologischer Hinsicht tells ~hnliche, tells identische Eigenschaften zukommen, so fehlt das entscheidende Urteil i~ber seine klinisehe Verwertbarkeit. Mit einel gewissen Wahrscheinlichkeit kann man abet zufolge seiner Analogien mit Ergotamin ein ~hnliches Resultat erwarten. Auf jeden Fall ist die Veranlassung zu einer solehen klinischen Prflfung nun dutch die Erfolge yon Ergotamin gegeben, undes dflrfte auch yore rein ~cheoretischen Standpunkte aus interessan~c erscheinen, ob die zwei chemisch verschiedenen Alkaloide, Ergotoxin und Ergotamin, die fiir 3/[utterkorn spezifisch therapeutischen Eigensehaf...