Polymorphism of CYP2E1 genotype is an important criterion for the development of hepatotoxicity before and during TB treatment while increased rifampicin level has no influence on it.

Вплив делеційного поліморфізму генів GSTM1 та NAT2 на ефективність лікування хворих на туберкульоз і вибір шляху введення протитуберкульозних препаратів ОБГРУНТУВАННЯ. Однією із вагомих причин невдач лікування туберкульозу (ТБ) є недостатня сироваткова концентрація протитуберкульозних препаратів (ПТП) в крові хворих, що сприяє розвитку медикаментозної резистентності штамів M. tuberculosis і формуванню мультирезистентного туберкульозу (МРТБ), а також значної кількості випадків резистентного до ізоніазиду форм. МЕТА ДОСЛІДЖЕННЯ полягала в комплексній оцінці ролі визначення типу ацетилятора згідно генотипу N-ацетилтрансферази 2 та впливу поліморфізму генів глутатіон-S-трансферази класу М1 на ефективність лікування хворих на туберкульоз для індивідуальної корекції дози протитуберкульозних препаратів та вибору шляху введення ліків для досягнення пікової сироваткової їх концентрації. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ. Визначення поліморфізму генів системи детоксикації ксенобіотиків, і зокрема GSTM1, проводилося з використанням набору реагентів «АмпліСенс® GSTM1-EPh», методом мультиплексної полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Генотип ацетилювання визначався шляхом алель-специфічної ампліфікації NAT2 алелів за ПЛР. Були використані специфічні праймери для дикого (wt) і мутантного алелів M1, M2 і M3. Таким чином, було досліджено NAT2 поліморфізм C>T 481 NAT2*5A, G>A 590 NAT2*6A, G>A 857 NAT2*7A/B M3. РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ. Наявність делеції функціональної зони поліморфної ділянки гена GSTM1 збільшує ризик низької ефективності лікування хворих на туберкульоз легень (за відсутності Ro-динаміки чи негативної Ro-динаміки) у 1,85 рази [OR = 3,55, р = 0,035] та має найнижчі шанси на часткове [OR = 0,22, р = 0,018] і повне розсмоктування вогнищево-інфільтративних змін в легенях чи загоєння порожнини розпаду після проведеної терапії [OR = 0,15, р = 0,004], супроводжується низькою ймовірністю припинення бактеріовиділення на 60, 90 (для ВДТБ, ПРТБ) дозах [OR = 0,07, р = 0,002 і OR = 0,37, р = 0,04]; 0-генотип гена GSTM1 є протективним щодо появи ВДТБ [OR = 0,37, р= 0,04 і OR = 0,22, р = 0,007]. Відсутність мутації гена GSTM1 навпаки є чинником ризику ВДТБ [OR = 2,67, р = 0,033], однак при цьому підвищує шанси на позитивну Ro-динаміку під впливом лікування із розсмоктуванням (повним / частковим) вогнищево-інфільтративних змін, чи загоєнням порожнини розпаду (у 1,39 і 1,44 рази [OR = 4,50, р = 0,009 і OR = 6,75, р = 0,002, відповідно]), підвищує ймовірність припинення бактеріовиділення вже на 60 дозі у 1,5 рази [OR = 14,06, р = 0,005]. ВИСНОВКИ. Визначення концентрації ізоніазиду через 4 год після прийому препарату може допомогти у прогнозуванні наслідків лікування ТБ і можливої корекції терапії захворювання. З метою покращання ефективності лікування доцільною є рекомендація щодо збільшення терапевтичної дози ізоніазиду у хворих на ТБ з генотипом «швидких ацетиляторів» принаймні до 7-8 мг/кг на добу та застосування парентерального шляху введення препарату.

No abstract

The risk of anti-tuberculosis (ATB) drug-induced liver injury could be determined by genotype polymorphism of the xenobiotic-metabolizing enzymes. The aim of presented research was the investigation of an impact of CYP3A4*1G polymorphism on liver function in patients with TB during anti-tuberculosis therapy. There were analyzed case histories of 105 patients with newly diagnosed pulmonary TB at Odessa Regional TB Hospital in 2012-2014. We have considered their medical records at the beginning and at the end of inpatient treatment including activity of biochemical indices such as total bilirubin, alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), and gamma-glutathione transferase (GGT). The genotype CYP3A4*1G, 20230G>A was detected by PCR. At the beginning of the treatment the level of studied biochemical indices was almost the same regardless of CYP3A4*1G genotype. After the conducted in-patient treatment the biochemical indices in fast metabolizers insignificantly increased, while the level of bilirubin dropped by 10.4% (p<0.05). In slow metabolizers after in-patient treatment the serum total bilirubin level increased by 8.0% (p<0.05), the activity of ALT raised by 67.2% (p<0.05), AST – by 37.4% (p>0.05), also the number of the patients with ALT and AST level beyond normal almost doubled. After completion of in-patient treatment in moderate and slow metabolizers serum GGT activity increased by 2.5 times (p<0.05) and 1.3 times (p>0.05) correspondently, among fast metabolizers – on the contrary, the num­ber of the individuals with increased GGT level dropped (p<0.05). Thus in slow metabolizers according to CYP3A4*1G genotype after completion of in-patient stage of anti-TB treatment the level of cytolysis and toxicity in­dexes was much higher than in fast metabolizers.  That is why detection of CYP3A4*1G genotype of TB patients at the beginning of TB treatment could help to recognize a group of the individuals with increased risk of liver injury during therapy.