A disease-specific registry collecting prospective and long-term follow-up data of patients with APDS, as currently set up by the European Society for Immunodeficiencies, are needed to better understand the natural history and to optimize treatment concepts and thereby improving the outcome of this heterogenous patient group.

Premature T-cell immunosenescence with CD57 CD8 T-cell accumulation has been linked to immunodeficiency and autoimmunity in primary immunodeficiencies including activated PI3 kinase delta syndrome (APDS). To address whether CD57 marks the typical senescent T-cell population seen in adult individuals or identifies a distinct population in APDS, we compared CD57 CD8 T cells from mostly pediatric APDS patients to those of healthy adults with similarly prominent senescent T cells. CD57 CD8 T cells from APDS patients were less differentiated with more CD27 CD28 effector memory T cells showing increased PD1 and Eomesodermin expression. In addition, transition of naïve to CD57 CD8 T cells was not associated with the characteristic telomere shortening. Nevertheless, they showed the increased interferon-gamma secretion, enhanced degranulation and reduced in vitro proliferation typical of senescent CD57 CD8 T cells. Thus, hyperactive PI3 kinase signaling favors premature accumulation of a CD57 CD8 T-cell population, which shows most functional features of typical senescent T cells, but is different in terms of differentiation and relative telomere shortening. Initial observations indicate that this specific differentiation state may offer the opportunity to revert premature T-cell immunosenescence and its potential contribution to inflammation and immunodeficiency in APDS.

Zusammenfassung Hintergrund Das Adenokarzinom des Pankreas geht trotz verbesserter diagnostischer Möglichkeiten und neuer teilweise multimodaler Therapien mit einer sehr schlechten Prognose einher. Eine Heilung kann nur in lokalisierten Stadien mittels vollständiger Resektion erreicht werden. Da bei Diagnosestellung jedoch bereits in 45–70% der Fälle eine Fernmetastasierung vorliegt, gelten die meisten Fälle als primär inoperabel. Aufgrund neuer molekularer Erkenntnisse haben sich zielgerichtete Therapiemöglichkeiten eröffnet. Wir berichten von einem Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas mit Nachweis verschiedener Mutationen, die Angriffspunkte für gezielte Therapien darstellen und erläutern mögliche Therapieansätze. Fallbericht Bei einem Mitte 50-jährigen Patienten wurde bei abdominellen Schmerzen ein metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas diagnostiziert. Unter einer palliativen platinhaltigen Chemotherapie mit FOLFIRINOX konnte bildgebend ein fast komplettes Ansprechen erreicht werden. Nach Nachweis einer BRCA-2-Mutation erfolgte der Einschluss in die POLO-Studie mit einer Erhaltungstherapie mit dem Poly(ADP-ribose)-Polymerase (PARP)- Inhibitor Olaparib, unter dem es nach 8 Monaten zu einem Progress kam. Es folgten Zweit- und Drittlinientherapien mit Gemcitabin in Kombination mit Nab-Paclitaxel und im Verlauf mit Erlotinib. Zudem konnte eine aktivierende Mutation im KRAS-Gen festgestellt werden. Auf eine weitere experimentelle gezielte Therapie bezüglich dieser Mutation wurde von Seiten des Patienten verzichtet. Schlussfolgerung Die Identifizierung prädiktiver Faktoren und spezifischer therapierbarer Mutationen bei Patient*innen mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Pankreas scheint bei aktuell noch sehr schlechter Prognose dieser Erkrankung von großer Bedeutung, um individualisierte Therapien zu ermöglichen.