Protein-and peptide-based tumor vaccines depend on strong adjuvants to induce potent immune responses. Here, we demonstrated that a recently developed novel adjuvant based on a non-coding, long-chain RNA molecule, termed RNAdjuvant V R , profoundly increased immunogenicity of both antigen formats. RNAdjuvant V R induced balanced, long-lasting immune responses that resulted in a strong anti-tumor activity. A direct comparison to Poly(I:C) showed superior efficacy of our adjuvant to enhance antigen-specific multifunctional CD81 T-cell responses and mediate anti-tumor responses induced by peptide derived from HPV-16 E7 protein in the syngeneic TC-1 tumor, a murine model of human HPV-induced cervical cancer. Moreover, the adjuvant was able to induce functional memory responses that mediated complete tumor remission. Despite its remarkable immunostimulatory activity, our RNA-based adjuvant exhibited an excellent pre-clinical safety profile. It acted only locally at the injection site where it elicited a transient but strong up-regulation of pro-inflammatory and anti-viral cytokines as well as cytoplasmic RNA sensors without systemic cytokine release. This was followed by the activation of immune cells in the draining lymph nodes. Our data indicate that our RNA-based adjuvant is a safe and potent immunostimulator that may profoundly improve the efficacy of a variety of cancer vaccines.

An extraordinarily versatile transesterification of simple or highly functionalized esters of aliphatic and aromatic carboxylic acids in high yields is catalyzed by dibutyltin oxide [Eq. (1)]. The reaction is compatible with several functional groups, for example, acetals, ketals, aliphatic bromides, enol ethers, urethanes, as well as free hydroxy, phenolic, and amino groups, and even with water.

Die Umesterung ist eine der wichtigsten Transformationen in der Organischen Synthese. [1] Häufig wird sie durch Säuren oder Basen katalysiert, aber auch Titantetraalkoholate, [2] komplexe Zinnreagenzien, [3] Indiumiodide [4] oder Enzyme werden genutzt. [5] Wir haben festgestellt, dass bei der Dibutylzinnoxid-vermittelten selektiven O-Methylierung von 1 a die Umesterung zum Methylester 1 b als Nebenreaktion auftritt (Schema 1). Dabei konnte weder eine Eliminie-Schema 1. Dibutylzinnoxid-katalysierte Umesterung des Ethylesters 1 a zu dem Methylester 1 b.rung noch eine Epimerisierung des zum Ester benachbarten Stereozentrums festgestellt werden. Vorherige Versuche der Umesterung von Ethylestern zu Methylestern mit verschiedenen Säuren und Basen führten immer entweder zur vollständigen Epimerisierung oder aber zur Zersetzung des Derivates 1 a. Auch eine titanvermittelte Umesterung zum Methylester war wegen der Unlöslichkeit des Ti(OMe) 4 -Komplexes nicht möglich. [2] Ermutigt durch die beobachtete Nebenreaktion entschlossen wir uns, diese Reaktion zu optimieren und ihre Anwendungsbreite zu untersuchen. Dazu wurden sowohl einfache als auch hochfunktionalisierte aliphatische und aromatische Ester mit katalytischen Mengen Dibutylzinnoxid (1 ± 10 Mol-%) in verschiedenen Alkoholen als Lösungsmittel umgesetzt. Dabei entstanden die zum verwendeten Alkohol korrespondierenden Ester (Tabelle 1). Die Reaktionsbedingungen sind sehr mild, sodass eine Reihe verschiedener funktioneller Gruppen wie Acetale, Ketale, aliphatische Bromide, b-Ketoester und Enolether toleriert wird. Vor allem wird die Reaktion weder durch freie Hydroxy-oder Phenolgruppen gestört; selbst freie Aminogruppen beeinflussen die Umsetzung nicht.Ein gutes Beispiel für die Anwendungsbreite dieser Methode ist Eintrag 4 in Tabelle 1. Die Umsetzung des tert-[*] Prof. [**] P.B. und R.M. danken dem Land Baden-Württemberg für ein Stipendium der Landesgraduiertenförderung.Hintergrundinformationen zu diesem Beitrag sind im WWW unter http://www.angewandte.de zu finden oder können beim Autor angefordert werden.

Capture and release: Indomethacin has served as a lead compound for the synthesis of a library that revealed a new class of kinase inhibitors. A synthetic approach termed “resin‐capture‐release” was developed (see scheme) that allowed a large library to be synthesized easily. Six of the library compounds were found to be inhibitors of angiogenesis‐related receptor tyrosine kinases.

Gefangen und freigelassen: Indomethacin dient als Leitverbindung bei der Synthese einer Bibliothek, die eine neue Klasse von Kinase‐Inhibitoren hervorbringt. Der im Schema gezeigte präparative Ansatz ermöglicht die einfache Synthese großer Bibliotheken. Sechs Substanzen stellten sich als Inhibitoren von Rezeptor‐Tyrosinkinasen heraus, die eine Rolle bei der Angiogenese spielen.