Heterotrimeric G proteins are immediate transducers of G protein-coupled receptors—the biggest receptor family in metazoans—and play innumerate functions in health and disease. A set of de novo point mutations in GNAO1 and GNAI1, the genes encoding the α-subunits (Gαo and Gαi1, respectively) of the heterotrimeric G proteins, have been described to cause pediatric encephalopathies represented by epileptic seizures, movement disorders, developmental delay, intellectual disability, and signs of neurodegeneration. Among such mutations, the Gln52Pro substitutions have been previously identified in GNAO1 and GNAI1. Here, we describe the case of an infant with another mutation in the same site, Gln52Arg. The patient manifested epileptic and movement disorders and a developmental delay, at the onset of 1.5 weeks after birth. We have analyzed biochemical and cellular properties of the three types of dominant pathogenic mutants in the Gln52 position described so far: Gαo[Gln52Pro], Gαi1[Gln52Pro], and the novel Gαo[Gln52Arg]. At the biochemical level, the three mutant proteins are deficient in binding and hydrolyzing GTP, which is the fundamental function of the healthy G proteins. At the cellular level, the mutants are defective in the interaction with partner proteins recognizing either the GDP-loaded or the GTP-loaded forms of Gαo. Further, of the two intracellular sites of Gαo localization, plasma membrane and Golgi, the former is strongly reduced for the mutant proteins. We conclude that the point mutations at Gln52 inactivate the Gαo and Gαi1 proteins leading to aberrant intracellular localization and partner protein interactions. These features likely lie at the core of the molecular etiology of pediatric encephalopathies associated with the codon 52 mutations in GNAO1/GNAI1.

Проблемная комиссия «Эпилепсия. Пароксизмальные состояния» РАН и Министерства здравоохранения Российской Федерации Российская Противоэпилептическая Лига 2016 Том 8 №1 Включен в перечень ведущих рецензируемых журналов и изданий ВАК

No abstract

We present the clinical case of patient with epilepsy, developmental retardation and hearing loss. The whole exome sequencing allowed to reveal compound heterozygous variants  of the nucleotide sequence in SPATA5 gene (c.1714+1G>A, c.1678G>A). Mutations in the SPATA5 gene have been described  in patients with epilepsy, hearing loss and mental retardation  syndrome (MIM 616577). Paired parents were carriers of one  heterozygous gene variant. Such mutations lead to the  development of epileptic disorders in 3% of cases, and should be  considered in patients not only as a possible cause of  neurodegenerative diseases, but also leading to pathology with  clinical manifestations mimicking mitochondrial disease.

Резюме Хирургическое лечение-метод выбора у детей с кортикальными дисплазиями (КД) и фармакорезистентной симптоматической эпилепсией, однако его результативность и доля благоприятных исходов с полным прекращением приступов и стойкой ремиссией широко варьируют. Цель исследования-выявить критерии, которые влияют на исход лечения и ассоциированы с прекращением приступов. Материал и методы. Оперировано 169 детей. Все дети обследованы с помощью видеоэлектроэнцефалографии (ЭЭГ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ), 14-с помощью инвазивной ЭЭГ. Произведено 196 операций, включая 27 повторных вмешательств: 116 кортэктомий, 46 лобэктомий и 34 различных дисконнекции. Рутинно (134 случая) использовали интраоперационную электрокортикографию (ЭКОГ), сочетая ее в 47 случаях с картированием сенсомоторных зон коры, а в части случаев-и кортикоспинального тракта. Новый непредвиденный и стойкий неврологический дефицит отмечен у 5 (2,5%) больных. Катамнез длительностью более 2 лет с повторными видео-ЭЭГ и МРТ известен у 56 больных (медиана-3 года). Благоприятный результат с полным прекращением всех приступов и стойкой ремиссией (исход IA Engel) достигнут у 32 (57,2%) пациентов. Анализировали связь между различными данными, которые характеризовали пациента (возраст дебюта и длительность эпилепсии, возраст на момент операции, ведущий тип приступов и их электро-клиническая картина, локализация и морфологический тип КД), и тем, как и насколько радикально удалось иссечь (или изолировать) эпилептический фокус. Результаты. Вероятность благоприятного исхода наиболее высока у больных со II типом фокальной КД (ФКД), которые лучше распознаются и на МРТ, и визуально во время операции, и потому иссе каются радикальнее. Зона инициации приступов при этих мальформациях соответствует и тождественна анатомическим границам ФКД и поэтому разрушается вместе с ней. Остаточная эпилептическая активность на ЭКОГ на результатах не сказывается. Заключение. Пациенты со II, особенно с IIb-типом фокальной кортикальной дисплазии-наилучшие кандидаты для операции с перспективой на полное прекращение приступов при минимальной морбидности, к тому же если фокальная кортикальная дисплазия расположена вблизи от функционально критических зон коры. У детей с I типом кортикальной дисплазии шансы на прекращение приступов путем кортэктомии невелики. В части подобных случаев, особенно у детей с катастрофическим течением заболевания, несмотря на вынужденный новый неврологический дефицит, возможны расширенные резекции (лобэктомии) или дисконнекции. Ключевые слова: фокальная кортикальная дисплазия, прогностические факторы, отдаленные результаты, критически важные зоны коры, электрокортикография, инвазивная электроэнцефалография.