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Objetivo: Determinar la validez de contenido de un protocolo con recomendaciones para la aplicación del instrumento WHOQOL-BREF, en la evaluación de la calidad de vida en mujeres con cáncer de mama. Materiales y métodos: Estudio descriptivo, observacional, tipo validación de instrumentos. El proceso se desarrolló en 3 fases, incluyendo validación de contenido con la participación de expertos en las áreas de oncología, psicología, trabajo social, y enfermería; valorando la claridad, coherencia, pertinencia, y suficiencia del protocolo. Se determinó el grado de acuerdo entre los evaluadores con el índice RwG. Resultados: El protocolo obtuvo puntajes promedios superiores a 9,0 en todos los ítems, la mayoría con índices RwG mayor a 0,5. Por su parte, los evaluadores adicionaron recomendaciones claves como acompañamiento permanente durante la aplicación de la encuesta e incluir pausas activas, por la extensión del instrumento. Conclusiones: Se presenta un protocolo para mejorar la aplicación del instrumento WHOQOL-BREF en población con cáncer de mama.