The dipharmacophore compound 3-cyclopropyl-5-(2-hydrazinylpyridin-3-yl)-1,2,4-oxadiazole, C10H11N5O, was studied on the assumption of its potential biological activity. Two concomitant polymorphs were obtained on crystallization from isopropanol solution and these were thoroughly studied. Identical conformations of the molecules are found in both structures despite the low difference in energy between the four possible conformers. The two polymorphs differ crucially with respect to their crystal structures. A centrosymmetric dimer formed due to both stacking interactions of the `head-to-tail' type and N—H...N(π) hydrogen bonds is the building unit in the triclinic structure. The dimeric building units form an isotropic packing. In the orthorhombic polymorphic structure, the molecules form stacking interactions of the `head-to-head' type, which results in their organization in a column as the primary basic structural motif. The formation of N—H...N(lone pair) hydrogen bonds between two neighbouring columns allows the formation of a double column as the main structural motif. The correct packing motifs in the two polymorphs could not be identified without calculations of the pairwise interaction energies. The triclinic structure has a higher density and a lower (by 0.60 kcal mol−1) lattice energy according to periodic calculations compared to the orthorhombic structure. This allows us to presume that the triclinic form of 3-cyclopropyl-5-(2-hydrazinylpyridin-3-yl)-1,2,4-oxadiazole is the more stable.

For the development of new and potent antimalarial drugs, we designed the virtual library with three points of randomization of novel [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines bearing a sulfonamide fragment. The library of 1561 compounds has been investigated by both virtual screening and molecular docking methods using falcipain-2 as a target enzyme. 25 chosen hits were synthesized and evaluated for their antimalarial activity in vitro against Plasmodium falciparum. 3-Ethyl-N-(3-fluorobenzyl)-N-(4-methoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-6-sulfonamide and 2-(3-chlorobenzyl)-8-(piperidin-1-ylsulfonyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one showed in vitro good antimalarial activity with inhibitory concentration IC50 = 2.24 and 4.98 μM, respectively. This new series of compounds may serve as a starting point for future antimalarial drug discovery programs.

Використання віртуального скринінгу з метою пошуку потенційних противірусних агентів для лікування коронавірусної хвороби COVID-19 Мета. Надати скорочений огляд літературних даних стосовно будови коронавірусу людини SARS-CoV-2, механізму його репродукції та ролі вірусних протеаз у цьому процесі. За допомогою інструментів комп'ютерного моделювання проаналізувати здатність відомих противірусних агентів та de novo синтезованих сполук зв'язувати та пригнічувати головну протеазу коронавірусу. Результати та їх обговорення. Коронавірусна хвороба COVID-19 за останні місяці стала викликом для всього світу. З огляду на швидке поширення та важкий перебіг COVID-19 у значної частини населення існує нагальна потреба в ефективних лікарських засобах і відповідних протоколах лікування, які, на жаль, поки що відсутні. На теперішній час пошук молекул з прийнятним профілем токсичності, здатних пригнічувати та/або припиняти репродукцію коронавірусу SARS-CoV-2 в організмі людини, є вельми актуальним. У представленій роботі на основі даних про будову головної протеази M pro SARS-CoV-2 було проведено віртуальний скринінг та молекулярний докінг як відомих противірусних агентів, так і нових синтезованих сполук. Виявлені в ході дослідження закономірності можуть бути корисними для пошуку та розробки нових противірусних лікарських засобів для боротьби з захворюванням COVID-19 та іншими коронавірусними інфекційними хворобами. Аналіз результатів розрахунків фізико-хімічних характеристик противірусних агентів та визначення сайтів їх зв'язування з головною вірусною протеазою M pro дозволяє дати оптимістичну оцінку можливості створення нових лікарських засобів на основі відомих противірусних лікарських засобів або їх модифікованих аналогів. Експериментальна частина. На основі аналізу новітніх досліджень кристалічної структури головної протеази вірусу M pro у комплексі з різними інгібіторами (Protein Data Bank http://www.rcsb.org/pdb, код структури-6LU7) проведено віртуальний скринінг та молекулярний докінг 100 відомих противірусних агентів та 50 нових синтезованих сполук. Наведено дані скринінгу in vitro антималярійної активності синтезованих сполук. Для всіх потенційних інгібіторів головної протеази вірусу було розраховано параметри зв'язування та фізико-хімічні параметри взаємодії «ліганд-білок»: показник спорідненості (BAS), енергію зв'язування, ліпофільність (clogP) та топологічний індекс площі поверхні полярних груп молекули ліганду (TPSA). Вивчення структури білка та ліганду проводили за допомогою графічних програмних пакетів Jmol, PyMol та Avogadro. Віртуальний скринінг та молекулярний докінг, а також аналіз отриманих результатів проводили за допомогою програмного комплексу LigandScout 4.4. Дані щодо антималярійної активності 50 синтезованих сполук були отримані в Лабораторії мікробіології, паразитології та гігієни Антверпенського університету (Бельгія). Висновки. За результатами віртуального скринінгу та молекулярного докінгу з білком 6LU7 було встановлено, що низка відомих противірусних лікарських засобів має певну перспективу використан...

Фермент Pim-1 з сімейства серин/треонін протеїнкіназ є ймовірною мішенню для таргетної терапії пухлин кровотворної та лімфоїдної тканини. Триазолопіридини-це універсальний скафолд, на базі якого реалізуються міжнародні наукові програми з розробки потенційних протиракових засобів. Мета. Створити фармакофорну модель для пошуку нових потенційних інгібіторів Pim-1. Провести віртуальний скринінг змодельованої бази нових похідних 1,2,4-триазоло[4,3-а]піридину та розробити метод синтезу амідів 1,2,4-триазоло[4,3-а]піридин-3-метанаміну, що містять 1,2,4-ізоксадіазольний цикл. Результати та обговорення. Створено та валідовано фармакофорну модель інгібіторів Pim-1 на основі відомої інформації про структури активних лігандів. Проведено віртуальний скринінг бібліотеки з 912 сполук, результатом якого став список хітів із 175 сполук. Для синтезу було відібрано 15 сполук з найвищою фармакофорною оцінкою. Синтезовано 15 сполук, що є потенційними інгібіторами кінази Pim-1. Експериментальна частина. Розроблено схему, методики синтезу та синтезовано систематичні ряди нових амідів (7-(1,2,4-оксадіазол-5-іл)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-3-іл)метанаміну та (8-(1,2,4-оксадіазол-5-іл)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-3-іл)метанаміну. Висновки. Отримані сполуки є потенційними інгібіторами кінази Pim-1. Подальші дослідження будуть спрямовані на виявлення протипухлинної активності синтезованих сполук методами in vitro та in vivo.

Fused heterocyclic 1,2,4-triazoles have provided much attention due to variety of their interesting biological properties. Aim. To develop the method for the synthesis of novel 2-[(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-3-yl]acetamides and conduct the biological assessment of the compounds synthesized. Results and discussion. A diverse set of acetamides newly synthesized consists of 32 analogs bearing an 1,2,4-oxadiazole cycle in positions 6, 7 and 8. A convenient scheme of the synthesis starts from commercially available 2-chloropyridine-3-, 2-chloropyridine-4-, 2-chloropyridine-5-carboxylic acids with amidoximes to form the corresponding 2-chloro-[3-R 1-1,2,4-oxadiazol-5-yl]pyridines, then follows the reaction of hydrazinolysis with an excess of hydrazine hydrate. The process continues via the ester formation with the pyridine ring closure, then the amide formations of the end products are obtained by hydrolysis into acetic acid. Experimental part. A series of new 2-[6-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-, 2-[7-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-, 2-[8-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-3-yl]acetamides were obtained in good yields, and their structures were proven by the method of 1 H NMR spectroscopy. The prognosis and study of their pharmacological activity were also conducted. Conclusions. The synthetic approach of obtaining the representatives of 2-[(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridine-3-yl]acetamides previously unknown can be used as an applicable method for the synthesis of diverse functionalized [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives.