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Hasta 95 % de la energía en las células eucariotas se produce en las mitocondrias, las cuales se componen de dos membranas, la interna y la externa. La principal función de la membrana interna es la fosforilación oxidativa. El trifosfato de adenosina (adenosine triphosphate, ATP) y el fosfato de creatina, producidos en las mitocondrias, se transfieren al citosol atravesando la membrana mitocondrial externa, básicamente a través de las porinas (voltagedependent anion cannel, VDAC). Dado que los mecanismos de generación del potencial eléctrico en esta membrana se desconocen, generalmente se asume que la compuerta eléctrica de los VDAC siempre está abierta. Sin embargo, el potencial de la membrana mitocondrial externa puede generarse de manera dependiente del metabolismo energético celular mediante diversos mecanismos. La generación de dicho potencial mediante los complejos VDAC-hexocinasa en las células cancerígenas, o la oxidación directa del NADH citosólico en las mitocondrias de la levadura Saccharomyces cerevisiae permiten explicar los efectos de Crabtree y Warburg como una supresión eléctrica de las mitocondrias. Según el modelo desarrollado, la prevención de la formación de los complejos VDAC-hexocinasa por acción de algunos factores podría causar efectos anti-Warburg y anticancerígenos. Además, este potencial positivo generado por los complejos VDAC-creatina-cinasa podría proteger las mitocondrias de los cardiomiocitos y de otras células frente a los niveles tóxicos de calcio en el citosol. Los mecanismos propuestos de generación del potencial de la membrana dependiente del metabolismo energético celular, sugieren que las propiedades eléctricas del VDAC tienen un papel importante en varios procesos fisiológicos y patofisiológicos. © 2018. Acad. Colomb. Cienc. Ex. Fis. Nat.

The main feature of fast-growing malignant tumors is the Warburg-type metabolism, which is directly related to an extremely high quantity of hexokinase (HK) bound to the voltage-dependent anion channels (VDACs) in the mitochondrial outer membrane. Previously, we explained the Warburg type metabolism as a result of the electrical suppression of mitochondria due to the closure of free VDACs that are not bound to HK. Here, we propose a possible new mechanism of high-dose vitamin C (ascorbate) anticancer activity estimated with a simplified computational model. According to the proposed hypothesis and the model, ascorbate oxidation in mitochondria leads to the generation of the negative outer membrane potential (OMP) of opposite sign to the positive OMP generated by the VDAC-HK complexes in cancer cells. The model demonstrates that negative OMP generated by any mechanism, even of relatively low magnitudes, leads tothe reopening of the electrically closed VDACs, thus reprogramming cell energy metabolism.According to the hypothesis, redox mediators, which increase the rate of ascorbate oxidation in mitochondria, should synergistically increase anticancer effects of high-dose ascorbate in accordance with experimental data recorded in the literature. The model shows that even small changes in the VDAC-voltage sensitivity and/or quantity of the VDAC-HK complexes, known to be caused by various physiological factors, might strongly influence the proposed mitochondrial mechanism of ascorbate anticancer activity.