The implementation of pharmacogenetics-guided drug therapy relies on accurate clinical-grade genotype analysis. Although the AmpliChip is deemed to be a reliable platform, numerous more recently discovered allelic variants and gene arrangements are not detected or trigger no-calls. Although such cases may be rare, the clinical/genetic testing community must be aware of the challenges of CYP2D6 testing on the AmpliChip platform and implications regarding accuracy of test results.

We aimed to determine the genetic diversity and molecular characteristics of the Huntington disease (HD) gene (HTT) in Spain. We performed an extended haplotype and exon one deep sequencing analysis of the HTT gene in a nationwide cohort of population-based controls (n = 520) and families with symptomatic individuals referred for HD genetic testing. This group included 331 HD cases and 140 carriers of intermediate alleles. Clinical and family history data were obtained when available. Spanish normal alleles are enriched in C haplotypes (40.1%), while A1 (39.8%) and A2 (31.6%) prevail among intermediate and expanded alleles, respectively. Alleles ≥50 CAG repeats are primarily associated with haplotypes A2 (38.9%) and C (32%), which are also present in 50% and 21.4%, respectively, of HD families with large intergenerational expansions. Non-canonical variants of exon one sequence are less frequent, but much more diverse, in alleles of ≥27 CAG repeats. The deletion of CAACAG, one of the six rare variants not observed among smaller normal alleles, is associated with haplotype C and appears to correlate with larger intergenerational expansions and early onset of symptoms. Spanish HD haplotypes are characterised by a high genetic diversity, potentially admixed with other non-Caucasian populations, with a higher representation of A2 and C haplotypes than most European populations. Differences in haplotype distributions across the CAG length range support differential germline expansion dynamics, with A2 and C showing the largest intergenerational expansions. This haplotype-dependent germline instability may be driven by specific cis-elements, such as the CAACAG deletion.

CERTIFICAN:Que el trabajo titulado "Análisis del promotor del gen del receptor de prostaglandina D2, PTGDR, en pacientes con asma", que presenta la licenciada en Bioquímica Dña. Virginia García Solaesa ha sido realizado bajo nuestra dirección en el Departamento de Obstetricia, Ginecología y Pediatría y reúne, a nuestro juicio, originalidad y contenidos suficientes para que sea presentado ante el Tribunal correspondiente y optar al grado de Doctora por la Universidad de Salamanca. Y para que así conste y a los efectos oportunos, expedimos el presente certificado en Salamanca a 5 de Marzo de 2012. Fdo: Dr. Félix Lorente Toledano Fdo: Dra. María Isidoro García Fdo: Dr. Ignacio J. Dávila González VI VII A mis padres A mi hermana A David ……por quererme y cuidarme siempre VIII IX Agradecimientos Son muchas las personas a las que agradecer su ayuda, ánimo y compañía en cada una de las etapas de este trabajo: A los directores de esta tesis doctoral, los doctores Félix Lorente Toledano, Ignacio Dávila González y María García Isidoro; por el gran grupo de trabajo que han constituido, en el cual he tenido la oportunidad de aprender y crecer como profesional y como persona. A Cati, por su ayuda y su amistad; por su manera de trabajar y de enseñar. A Juana, por su amistad, su apoyo y su ayuda en esta tesis y en los cuatro años de trabajo en Salamanca. Por contagiar de alegría y buen humor el laboratorio. A Sara por su gran amistad, por brindarme su ayuda y colaboración siempre. A mis compañeros del Laboratorio de Inmunoalergia, Laura, Choni, María Luisa, Marta, Iñaki, Marien, David, y especialmente a Carmen por su cariño y sus buenos consejos.A todo el personal del Servicio de Inmunoalergia, por su colaboración en esta tesis y por hacerme sentir como uno más desde el primer día.A los pacientes por participar en el estudio y por ser el objeto del mismo.A mis compañeros del Servicio de Bioquímica, por la complicidad con la que aprendimos a trabajar, con la que disfrutábamos de nuestro trabajo y nuestro tiempo libre.A mis padres por quererme y creer en mí; por su sacrificio y por dármelo todo para llegar hasta aquí. A mi hermana Ángela, por sus acertados consejos y su vitalidad.A David por su cariño, por animarme en los días malos y alegrarse conmigo en los buenos.X XI "Si tienes el anhelo de llevar a cabo una investigación científica adquiere el aprendizaje preciso y por todos los medios hazlo. Difícilmente alguna otra cosa te dará tanta satisfacción y, sobre todo, tal sentido de logro".