Недостаточность альфа-1-антитрипсина - наследственное заболевание, характеризующееся низким уровнем белка альфа-1-антитрипсина (A1AT) в крови. В основном дефицит A1AT проявляется в виде хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), эмфиземы, а также поражения печени и сосудов. А1АТ является главным ингибитором сериновых протеаз в крови человека. Недостаточность А1АТ обусловлена мутациями в гене SERPINA1. Наиболее распространенными аллельными вариантами в гене SERPINA1 являются S (p.Glu288Val) и Z (р.Glu366Lys), однако в клинической практике большинство случаев тяжелого дефицита А1АТ связаны с генотипом PIZZ. У пациентов с PIZZ патология легких представляет собой фенотип «потери функции», так как дефицит A1AT приводит к ускоренному разрушению паренхимы легких, приводящему к эмфиземе. При Z-мутации 85% синтезированного белка блокируется в гепатоцитах из-за неправильного сворачивания и полимеризации. Накопление полимеризованного белка в эндоплазматической сети гепатоцитов в свою очередь приводит к хроническим заболеваниям печени у некоторых пациентов: циррозу и злокачественным новообразованиям печени. Дефицит А1АТ является довольно распространенным заболеванием, но выявляется лишь незначительная часть лиц с данной патологией. Недостаточность А1АТ зачастую ошибочно диагностируется как ХОБЛ, бронхиальная астма или криптогенное заболевание печени. Задержка в установлении диагноза составляет обычно более 5 лет (в среднем около 8 лет) что, как правило, связано с плохой осведомленностью врачей, недооценкой его распространенности и вариабельностью клинических проявлений. В настоящее время для лечения дефицита А1АТ с легочными проявлениями возможно применение аугментационной терапии, основанной на внутривенном введении очищенного человеческого А1АТ. Также активно ведется поиск новых препаратов, способных улучшить прогноз у пациентов с патологией печени. Современные подходы в лечении дефицита А1АТ, сосредоточенные на генной терапии, становятся перспективным направлением в лечении как легочной, так и печеночной патологии при дефиците А1АТ. Alpha-1 antitrypsin deficiency is a genetic disorder characterized by low level of alfa-1-antitripsin protein (A1AT) in the blood. Usually, A1AT deficiency results in chronic obstructive pulmonary disease (COPD), emphysemas, liver disease and vessels damaging. A1AT is the main inhibitor of serine proteases in human blood. A1AT deficiency is caused by mutations in the gene SERPINA1. The most common SERPINA1 allelic variants are S (p.Glu288Val) and Z (p.Glu366Lys). However, the most of documented severe cases of A1AD are associated with PIZZ genotype. PIZZ genotype patients have loss-of-function phenotype due to accelerated lung parenchyma destruction resulting in emphysema. Z mutation genotype leads to blocking of 85% synthesized protein in hepatocytes due to wrong folding and polymerization. Accumulation of the bodied protein in hepatocytes endoplasmic reticulum results in chronic liver disease, cirrhosis and other liver pathologies. A1AT deficiency is a common disorder, however, this diagnosis is established in a small part of the patients. A1AT deficiency is often misdiagnosed as COPD, asthma or сryptogenic liver disease. Usually, due to underestimating the prevalence of the disease and its unspecific symptoms, the diagnosis delay is more than 5 years (on average about 8 years). Nowadays it is possible to treat lung form of A1AT deficiency used the augmentation therapy, that bases on intravenous infusions of pure human A1AT. Also, the active development of new drugs to improve the prognosis in the patients with liver pathology is ongoing. Modern approaches of A1AT deficiency treatment, focused on gene therapy, are becoming a promising direction in the managing of both pulmonary and hepatic pathology with A1AT deficiency.

Пропионовая ацидемия (ПА) - редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, относится к «классическим», т.е. наиболее часто диагностируемым органическим ацидемиям. В данной работе представлена биохимическая и молекулярно-генетическая характеристика 16 пациентов с ПА, выявленных в Российской Федерации. У большинства обследованных пациентов первые симптомы проявились в первые месяцы жизни, наиболее частые из них: нарушения вскармливания, судороги, мышечная гипотония, угнетение сознания. При биохимическом исследовании (ГХ-МС и МС/МС) у пациентов было выявлено повышение концентрации 3-гидроксипропионой кислоты, метилцитрата, пропионилглицина, C3, глицина, которые являются патогномоничными маркерами этой патологии. В результате молекулярно-генетического анализа в генах PCCA и PCCB было выявлено 6 неописанных ранее вариантов нуклеотидной последовательности (4 варианта в гене PCCA, 2 - в гене PCCB), один из которых (PCCB: c.655-2A>G) имеет высокую частоту (17,2%, 5/29 мутантных аллелей генов PCCA и PCCB) в исследуемой выборке. Локализация миссенс-вариантов и их влияние на структуру белка были продемонстрированы на 3D-модели фермента пропионил-КоА-карбоксилазы. Выявленным вариантам были присвоены критерии патогенности в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Propionic acidemia is a rare autosomal recessive metabolic disorder, characterized as classic organic acidemia. The article represents biochemical and molecular characterization of 16 patients diagnosed with propionic acidemia in Russia. Symptoms appeared during the first months after birth in most cases. Poor feeding, seizures, hypotonia, lethargy were the most frequent symptoms. Biochemical tests (GC-MS and MS/MS) showed elevated 3-hydroxypropionic acid, methylcitrate, propionylglycine, C3 in patients blood. Six undescribed earlier variants were found as a result of PCCA & PCCB (4 variants - PCCA, 2 - PCCB) genes DNA-tests. Variant c.655-2A>G in PCCB is the most frequent in this group (17.2%). Localization of missense variants and their effect on protein was demonstrated using propionyl-CoA carboxylase 3D model. New variants were classified according to the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) guidelines.