The purpose of the study was a comparative experimental assessment of long-term toxic effects of cytostatic drugs (epirubicin, etoposide, platidiam, carboplatin, paclitaxel) on the female reproductive function and search for pharmacological ways to reduce them.Material and Methods. Experiments were carried out on 200 outbred male rats, Wistar stock, 2.5 months old. Antitumor drugs were administered once, intravenously, in maximum tolerated dose. The reproductive status in rats was assessed 90 and 180 days after injection of cytostatic drugs. Correction of ovariotoxicity of cytostatic drugs was carried out using a recombinant human granulocyte colony stimulating factor (rhG-CS F, Neupomax, FARMSTA NDA RT-UfaVITA OJSC , Russia) and liquid extract of Scutellaria Baikalsky («GNTsLS », Kharkov). The mating and fertility ability of female rats as well as pre- and post-implantation fetal mortality were determined. Ovarian reserve was evaluated using morphological analysis of the ovaries using quantitative assessments of structural damage. Concentration of anti-Muller hormone in the blood of adult rats-females receiving etoposide and rhG-CS F were evaluated by enzyme immunoassay (IFA, ELISA , Cloud clone, Corp. Wuhan). Statistical processing of obtained experimental data was performed using Mann-Whitney U-test and Fisher angular transformation.Results. The mating and fertility ability of animals was found to be persisted. However, signs of early depletion of the ovarian reserve and a decrease in reproductive potential were observed. The risk of early menopause was increased to a greater extent after using epirubicin, etoposide and paclitaxel, and to a lesser extent after platidiam and carboplatin. The reproductive potential of animals was reduced due to increased fetal death. Platinum-containing drugs were found to be the most toxic. G-CS F was the effective drug for protecting the ovarian reserve from cytostatic effects. The use of Scutellaria baicalensis extract increased the reproductive potential of animals by reducing the rate of embryonic death.

Проведено исследование эмбриотоксического действия нормотимического лекарственного средства на основе комплекса лития цитрата, полиметилсилоксана, оксида алюминия (далее — комплекс лития) в антенатальном и постнатальном периодах развития. Установлено, что в результате применения комплекса лития в дозах 400 и 2000 мг/кг 1 раз в день внутрижелудочно с 1-го по 19-й и с 6-го по 20-й день беременности у крыс выявляется ряд эмбриотоксических эффектов, зависящих от дозы препарата и проявляющихся как в антенатальном, так и постнатальном периоде. В антенатальном периоде развития потомства животных, получавших комплекс лития в течение всего периода беременности, выявлено повышение частоты гибели эмбрионов и плодов до имплантации на (17,5 ± 3,1) % (доза 2000 мг/кг), а после имплантации — на (26,6 ± 5,2) % (доза 2000 мг/кг) и на (15 ± 2,3) % (доза 400 мг/кг), увеличение числа плодов с кровоизлияниями в коже на 12,4 % (доза 2000 мг/кг) и патологическими изменениями внутренних органов в среднем на 50 % (доза 2000 мг/кг) и на 30,7 % (доза 400 мг/кг). В постнатальном периоде развития потомства животных, получавших комплекс лития на 6 – 20-й дни беременности в дозе 2000 мг/кг, выявлено снижение индекса выживаемости крысят на 57,7 %, замедление у них скорости физического развития на 32,4 % и формирования сенсорно-двигательных рефлексов на 21,7 %, снижение способности к обучению и адаптивному поведению на 46,9 % (p < 0,05) Таким образом, препарат обладает дозозависимой эмбриотоксичностью средней степени выраженности, проявляющейся в анте- и постнатальном периоде развития потомства.

Изучено влияние мексидола, дигидрокверцитина, диборнола и пара-тирозола на количество ДНК-повреждений и редокс-потенциал в клетках тестикулярной ткани крыс. Установлено, что в условиях ДНК-повреждений клеток сперматогенной ткани все исследуемые соединения, кроме мексидола, снижали в клетках число разрывов ДНК и оказывали нормализующее действие на их редокс-потенциал. Наибольшая терапевтическая активность выявлялась у дигидрокверцетина. The effect of mexidol, dihydroquercetin, dibornol and paratyrosol on the amount of DNA damage and the redox potential in rat testicular tissue cells was studied. It was established, that all studied compounds, except mexidol, reduced the number of DNA breaks in the cells and had a normalizing effect on their redox potential under the conditions of DNA damage to spermatogenic tissue cells. The highest therapeutic activity was detected in dihydroquercetin.

1 научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, г. Томск, Россия 2 Россия, г. Томск, 634009. пер. кооперативный, 5 2 Аннотация Целью исследования явилась сравнительная оценка отдаленных токсических эффектов цитостатических препаратов (антрациклиновых антибиотиков, ингибиторов топоизомеразной активности, комплексных соединений платины и таксанов) на мужскую репродуктивную функцию. Материал и методы. Эксперименты проведены на крысах-самцах сток Вистар, возраст 2,5 мес. Животным вводили в максимально-переносимой дозе следующие цитостатические препараты: Вепезид (этопозид, Теvа, израиль), иринотекан (кампто, Rhone-Poulens, Великобритания), карбоплатин (кемокарб, Дабур индия лтд, индия), Паклитаксел (митотакс, dr. Reddy`s, индия), Платидиам (lachema, Чехия), Фарморубицин (Farmitalia, Carlo erba). Оценка репродуктивного статуса проводилась через 90 и 180 сут после их введения, что соответствует токсическому действию на сперматогонии. Оценивались способность к зачатию, продуктивность сперматогенеза, жизнеспособность оплодотворенной яйцеклетки. Для определения чувствительности разных типов сперматогоний к действию препаратов проводилось изучение динамики численности их клеточной популяции через 2, 5, 10, 15, 30, 90 и 180 сут после начала эксперимента. Результаты. В отдаленные сроки после введения крысам-самцам фарморубицина и паклитаксела выявлялось полное (фарморубицин) или частичное (паклитаксел) снижение способности к зачатию, обусловленное олигоспермией. Снижение продуктивности сперматогенеза носило обратимый характер. У крыс, получавших ингибиторы топоизомеразной активности, способность к зачатию сохранялась, но наблюдалась, судя по общему количеству сперматозоидов, недостаточность сперматогенеза. В отдаленные сроки после введения комплексных соединений платины воспроизводящая функция не снижалась, продуктивность сперматогенеза соответствовала контрольным значениям. Степень выраженности токсических эффектов на гонады определялась чувствительностью разных типов сперматогоний к действию препаратов. Фарморубицин и паклитаксел оказывали выраженное токсическое действие на стволовые сперматогониальные клетки. Паклитаксел и карбоплатин индуцировали доминантные летальные мутации в сперматогониях, но с течением времени вероятность появления гамет, несущих генетические повреждения, несовместимые с жизнью, снижалась. Ключевые слова: цитостатические препараты, состояние репродуктивной системы, отдаленные токсические эффекты, крысы.