Впервые определено число копий тандемного рибосомного повтора (рДНК) в ДНК лейкоцитов крови больных муковисцидозом различного возраста (от 0 до 66 лет). Показано, что геномы больных муковисцидозом содержат увеличенное количество копий рДНК (289 - 932; среднее: 563 ± 101; N = 203) по сравнению со здоровыми людьми (171-711; среднее 420 ±107 копий; N = 751) того же возраста (p <10-33). В выборке больных и в контрольной выборке наблюдали сужение интервала варьирования числа копий рДНК в старших возрастных группах. В группе больных возраста 30-66 лет интервал варьирования числа копий рДНК в геноме сужен до 430-680 копий (среднее: 544±72 копии; N=27). Потенциально число копий рДНК в геноме больных муковисцидозом можно рассматривать как дополнительный прогностический маркер, отражающий продолжительность жизни больного. The number of copies of tandem ribosomal repeat (rDNA) in the DNA of blood leukocytes of patients with cystic fibrosis of various ages (from 0 to 66 years) was determined for the first time. It was shown that the genomes of patients with cystic fibrosis contain an increased number of rDNA copies (289 - 932; mean: 563 ± 101; N = 203) compared with healthy people (171 - 711; mean 420 ± 107 copies; N = 751) of the same age (p <10-33). In the sample of patients and in the control sample, a narrowing of the range of variation in the rDNA copy number was observed in older age groups. In the group of patients aged 30-66 years, the interval of variation in the number of rDNA copies in the genome was narrowed to 430-680 copies (mean: 544 ± 72 copies; N = 27). Potentially, the number of rDNA copies in the genome of patients with cystic fibrosis can be considered an additional prognostic marker reflecting the patient’s life expectancy.

В статье впервые представляется клинико-генетическая характеристика мутации c.1083G>A (p.Trp361*) в гене CFTR. Патогенный генетический вариант c.1083G>A (p.Trp361*) гена CFTR относится к нонсенс-мутациям (I класс) и впервые был внесён в базу данных CFTR1 (http://www.genet.sickkids.on.ca) в середине 2019 г. без описания клинической картины муковисцидоза. Методы. Проведен анализ амбулаторных карт и историй болезни двух пациентов из неродственных семей с редким генетическим вариантом c.1083G>A (p.Trp361*). Для определения разности кишечных потенциалов (ОРКП) и проведения форсколинового теста на кишечных органоидах использовали биопсийный материал слизистой прямой кишки пациентов. ДНК для секвенирования выделяли из лейкоцитов венозной крови пациентов. Результаты. Анализ клинических проявлений заболевания у детей 6 и 9 лет показал наличие хронической панкреатической недостаточности, более выраженной у одного ребенка с синдромом дистальной интестинальной обструкции кишечника в анамнезе. Клиническая картина второго пациента характеризовалась развитием в раннем возрасте транзиторной гипербилирубинемии, синдрома псевдо-Барттера, а в дальнейшем - повторными эпизодами бронхиальной обструкции и развитием полипозного риносинусита. ОРКП и форсколиновый тест на кишечных органоидах показали, что генетический вариант c.1083G>A (p.Trp361*) относится к вариантам гена CFTR с отсутствием функции хлорного канала. Выводы. Впервые представлены описание клинической картины муковисцидоза у двух пациентов из неродственных семей с патогенным вариантом c.1083G>A (p.Trp361*) в компаунде с вариантом c.1521_1523delCTT (p.Phe508del) (ранее называемом F508del) и результаты оценки функции белка CFTR методом ОРКП и форсколиновым тестом на кишечных органоидах. In this article we continue to describe the pathogenic variants of the CFTR gene identified among Russian cystic fibrosis (CF) patients. For the first time the clinical and genetic characteristics of the mutation c.1083G> A (p.Trp361 *) are presented. The pathogenic genetic variant c.1083G> A (p.Trp361 *) of the CFTR gene belongs to the nonsense mutations (class I) and was listed for the first time in the CFTR1 database (http://www.genet.sickkids.on.ca) by Professor Milan Macek et al. in mid-2019 without any description of clinical manifestations of cystic fibrosis. Methods. The data of the National Register of Patients with Cystic Fibrosis of the Russian Federation 2017 were analyzed. Outpatient records and case histories of two patients from unrelated families carrying a rare genetic variant c.1083G> A (p.Trp361 *) were analyzed. To determine the Intestinal current measurement (ICM) and Forskolin-induced swelling (FIS) in intestinal organoids, rectal biopsy material of CF patients was used. DNA for sequencing was isolated from leukocytes of venous blood of the patients. Results. Variant c.1083G> A (p.Trp361 *) was found in two patients from unrelated families from different regions of the Russian Federation, according to the Register of Cystic Fibrosis Patients in the Russian Federation 2017. Analysis of clinical manifestations of the disease in children 6 and 9 years old showed the presence of chronic pancreatic insufficiency, more expressed in one child with a history of distal intestinal obstruction syndrome. The clinical manifestation of the second patient was characterized by the development of transient hyperbilirubinemia, Pseudo-Bartter’s syndrome at an early age, and subsequently repeated episodes of bronchial obstruction and the development of polypoid rhinosinusitis. The ICM method and the FIS in intestinal organoids showed that the genetic variant c.1083G> A (p.Trp361 *) refers to the variants of the CFTR gene with the absence of chlorine channel function. Conclusion. The clinical picture of cystic fibrosis in two patients from unrelated families with the pathogenic variant c.1083G> A (p.Trp361 *) in the compound with variant c.1521_1523delCTT (p.Phe508del) (variant legacy name F508del) and results of the evaluation of the CFTR protein functions, obtained by the method of ICM and using the FIS assay in intestinal organoids, are presented for the first time. Patients continue to be under the control in Russian CF centers.