A-803467, a potent and selective Na
            <sub>v</sub>
            1.8 sodium channel blocker, attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat

Jarvis, Michael F.; Honoré, Prisca; Shieh, Char‐Chang; Chapman, Mark L.; Joshi, Sunil Kumar; Zhang, Xu Feng; Kort, Michael E.; Carroll, William A.; Marron, Brian E.; Atkinson, Robert N.; Thomas, James B.; Liu, Dong; Krambis, Michael J.; Liu, Yi; McGaraughty, Steve; Chu, Katharine L.; Roeloffs, Rosemarie; Zhong, Chengmin; Mikusa, Joseph P.; Hernandez, Gricelda; Gauvin, Donna M.; Wade, Carrie L.; Zhu, Chang; Pai, Madhavi; Scanio, Marc J. C.; Shi, Lei; Drizin, Irene; Gregg, Robert J.; Matulenko, Mark A.; Hakeem, Ahmed H.; Gross, Michael F.; Johnson, Matthew S.; Marsh, Kennan C.; Wagoner, P. Kay; Sullivan, James P.; Faltynek, Connie R.; Krafte, Douglas S.

doi:10.1073/pnas.0611364104

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“…Ein Zusammenhang mit der Beobachtung einer "Erwärmung des eiskalten Phantombeins" durch die Ambroxolanwendung am Stumpf von Patient 2 bleibt offen. Auch in Tierversuchen ist eine Na v 1.8-Blockade klar analgetisch wirksam [11,20].…”

Section: Pharmakologie Natriumkanäle Und Analgetische Wirkungenunclassified

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Topisches Ambroxol zur Behandlung neuropathischer Schmerzen

Kern

Weiser

2015

Schmerz

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Neuropathische Schmerzen sind häufig und schwer zu behandeln. Als topische Therapien sind eine funktionelle Desensibilisierung des Transient-receptor-potential-vanilloid-1(TRPV1)-Rezeptors sowie eine passagere C-Faser-Defunktionalisierung durch Capsaicin 8 % und die Blockade der neuronalen Signaltransmission durch Lidocain 5 % möglich, jedoch oft nicht ausreichend. Weitere potente und nebenwirkungsarme Inhibitoren kutaner Nozizeptoren sind als topische Therapieoptionen wünschenswert.Ambroxol ist seit 1979 für respiratorische Erkrankungen zugelassen und mittlerweile frei verkäuflich. Schon früh wurden lokalanästhetische Eigenschaften erkannt [23], weshalb ambroxolhaltige Lutschpastillen auch zur Behandlung von Halsschmerzen zugelassen sind [10]. Ein anderer Einsatz als Analgetikum erfolgte allerdings bisher nie, obwohl im Tiermodell schmerzbedingte Verhaltensweisen auch bei chronischem Schmerz unterdrückt werden [14,16,27,32].Ambroxol ist im Vergleich zu anderen Lokalanästhetika interessanterweise ein ausgesprochen potenter Blocker spannungsabhängiger Natriumkanäle (Na v ). Es hemmt Natriumkanäle mit etwa 40-fach höherer Potenz als Lidocain [47]. Zudem ist die Blockade des Natriumkanalsubtyps Na v 1.8, der bevorzugt in nozizeptiven C-Faser-Neuronen exprimiert wird [2,6,35,52], potenter als die anderer Kanalsubtypen. Da die Toxizität der Substanz vergleichsweise sehr gering ist [51,53], erschien die Verwendung einer ambroxolhaltigen halbfesten, topischen Darreichungsform ein interessanter Ansatz zur Therapie ansonsten unzureichend zu behandelnder Schmerzzustände.Wir berichten hier über eine klinisch relevante Analgesie durch topisches Ambroxol bei neuropathischem Schmerz. Material und MethodenDargelegt werden exemplarisch kasuistische Krankheitsverläufe von 7 Patienten mit bislang therapieresistenten neuropathischen Schmerzen, die von topischem Ambroxol profitierten. Sie wurden im Rahmen der ambulanten schmerztherapeutischen Arbeit in einem umschriebenen peripheren Körperareal behandelt, nachdem viele andere Behandlungsversuche mit zugelassenen Substanzen erfolglos oder nicht möglich gewesen waren. Verwendung fand eine 20 %ige Ambroxolcreme, die individuell für den Patienten pharmazeutisch hergestellt wurde (für 50,0 g: Ambroxol 10,0 g, Dimethylsulfoxid 5,0 g, Linola®-Creme ad 50,0 g). Diese Rezeptur stellte die probatorisch ermittelte Zubereitung mit der höchsten noch lösli-chen Ambroxolkonzentration dar.Testbehandlungen ErgebnisseGeschildert werden klinische Beobachtungen bei 7 Patienten (2 Frauen und 5 Männer). Die Ursachen ihrer neuropathischen Schmerzen waren: 2-mal Postzosterneuralgie, 1-mal Mononeuropathia multiplex, 1-mal postoperative Neuralgie, 1-mal Deafferenzierungsschmerz, 1-mal Phantomschmerz und 1-mal unklare Fußneuropathie.Die durchschnittlichen Schmerzen der Patienten lagen auf einer numerischen Rating-Skala (NRS) zwischen 4/10 und 6/10, die maximalen Schmerzen zwischen 6/10 und 10/10 (. Tab. 1).

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Section: Pharmakologie Natriumkanäle Und Analgetische Wirkungenunclassified

“…Die Na v 1.8-Blockade, z. B. durch Ambroxol, wird letzlich auch deshalb als Option zur Behandlung neuropathischer Schmerzen betrachtet, weil Untersuchungen mit Na v 1.8-freien Mäusen und Na v 1.8-blockierenden Substanzen eine geringere mechanische, thermische und viszerale Übererregbarkeit im Tiermodel belegen [1,4,11,18,20,21,45,46].…”

Section: Na V 18-expressionunclassified

Topisches Ambroxol zur Behandlung neuropathischer Schmerzen

Kern

Weiser

2015

Schmerz

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“…Nav1.7 target anesthetics such as lidocaine have been found to be minimally effective at blocking cough. A lot of recent interest has been generated in Nav 1.8 as a target for both inflammatory and neuropathic pain with a few inhibitors being used in preclinical target validation [55–57]. Whether targeting Nav1.8 or Nav1.9 are effective at blocking unhelpful cough remains to be investigated.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

An update and systematic review on drug therapies for the treatment of refractory chronic cough

Ryan

Vertigan

Birring

2018

Expert Opinion on Pharmacotherapy

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Introduction: Chronic Cough (CC) is common and often associated with significant comorbidity and decreased quality of life. In up to 50% of cases, the cough is refractory despite extensive investigation and treatment trials. It is likely that the key abnormality in refractory CC is dysfunctional, hypersensitive sensory nerves, similar to conditions such as laryngeal hypersensitivity and neuropathic pain.Areas covered: The aim of this systematic review is to assess drug therapies for refractory CC. The authors review the current management of CC and provide discussion of the similarities between neuropathic pain and refractory CC. They review repurposed and new pharmacological treatments. Several meta-analyses were performed to compare the efficacy of treatments where possible.Expert opinion: Repurposed pain medications such as gabapentin and pregabalin reduce the frequency of cough and improve quality of life. Along with speech pathology, they are important and alternate treatments for refractory CC. However, more treatments are needed and the P2X3 ion channel receptor antagonists show the most promise. With a better understanding of neuronal activation and sensitisation and their signal processing in the brain, improved animal models of cough, and the use of validated cough measurement tools, more effective treatments will develop.

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“…A‐803467, as a selective Na v 1.8 blocker, is used in alleviating Na v 1.8‐involved neuropathic pain. In recombinant HEK293 cells, A‐803467 was blocked human Na v 1.8 (IC 50 =8 nmol/L), and was >100‐fold selective versus human Nav1.2, Nav1.3, Nav1.5, and Nav1.7 (IC 50 >1 μmol/L) 35. In the present study, TSA201 cells were transfected with SCN5A ‐ SCN10A ‐ SCN3B , A‐803467 at 100 nmol/L potently inhibited I Na,P by 42.02%, and it suppressed more in I Na,L by 68.57%.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Neuronal Na _v 1.8 Channels as a Novel Therapeutic Target of Acute Atrial Fibrillation Prevention

Chen

Shu

et al. 2016

JAHA

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BackgroundGanglionated plexus have been developed as additional ablation targets to improve the outcome of atrial fibrillation (AF) besides pulmonary vein isolation. Recent studies implicated an intimate relationship between neuronal sodium channel Nav1.8 (encoded by SCN10A) and AF. The underlying mechanism between Nav1.8 and AF remains unclear. This study aimed to determine the role of Nav1.8 in cardiac electrophysiology in an acute AF model and explore possible therapeutic targets.Methods and ResultsImmunohistochemical study was used on canine cardiac ganglionated plexus. Both Nav1.5 and Nav1.8 were expressed in ganglionated plexus with canonical neuronal markers. Sixteen canines were randomly administered either saline or the Nav1.8 blocker A‐803467. Electrophysiological study was compared between the 2 groups before and after 6‐hour rapid atrial pacing. Compared with the control group, administration of A‐803467 decreased the incidence of AF (87.5% versus 25.0%, P<0.05), shortened AF duration, and prolonged AF cycle length. A‐803467 also significantly suppressed the decrease in the effective refractory period and the increase in effective refractory period dispersion and cumulative window of vulnerability caused by rapid atrial pacing in all recording sites. Patch clamp study was performed under 100 nmol/L A‐803467 in TSA201 cells cotransfected with SCN10A‐WT,SCN5A‐WT, and SCN3B‐WT. IN a,P was reduced by 45.34% at −35 mV, and IN a,L by 68.57% at −20 mV. Evident fast inactivation, slow recovery, and use‐dependent block were also discovered after applying the drug.ConclusionsOur study demonstrates that Nav1.8 could exert its effect on electrophysiological characteristics through cardiac ganglionated plexus. It indicates that Nav1.8 is a novel target in understanding cardiac electrophysiology and SCN10A‐related arrhythmias.

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A-803467, a potent and selective Na _v 1.8 sodium channel blocker, attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat

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Topisches Ambroxol zur Behandlung neuropathischer Schmerzen

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An update and systematic review on drug therapies for the treatment of refractory chronic cough

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