A New Class of Potent Anti-inflammatory Agents; Synthesis of 9α,11β-Dihalocorticosteroids

Robinson, C. H.; Finckenor, Lawrence; Oliveto, Eugene P.; Gould, David

doi:10.1021/ja01518a044

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“…Thus 9α,11β-dichloroprednisolone (175), also called dichlorisone, not only has a very low mineralocorticoid activity but also has ten times the antiinflammatory activity of prednisolone [302]. It was launched on the market as the 21-acetate.…”

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Hormones

Sandow¹,

Scheiffele²,

Haring³

et al. 2000

Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry

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Section: α11β-dihalocorticosteroidsmentioning

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“…Production. The synthesis of dichlorisone involves selective addition of equimolar amounts of the desired halogens to steroids with a double bond at position ∆ 9,11 [302,303].…”

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Hormones

Sandow¹,

Scheiffele²,

Haring³

et al. 2000

Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry

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“…C 73,36 H 7.72% 3-0x0-17~-hydro~y-~~;*:~,*l-androstatrien (6). Die Reduktion von 2,60 g 3,17-Dioxo-A1 ;*; 8*11androstatrien ( 5 ) [7] mit 5 g LiAIH(t-BuO), nach der fur 2 bcschriebenen Methode crgab 2,31 g 6, Smp. 144" (krist.…”

Section: Diskussion Der Photoisomerisierungenunclassified

Photochemische Reaktionen. 34. Mitteilung. Die Photoisomerisierung von 3‐Oxo‐Δ^1;4‐Steroiden in Dioxanlösung. 3,11‐Dioxo‐17β‐acetoxy‐Δ^1;4‐androstadien und 3‐Oxo‐17β‐acetoxy‐Δ^1;4;9,11‐androstatrien

Lorenć

Miljković

Schaffner

et al. 1966

Helvetica Chimica Acta

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androstatrien A 1 ; 4 ; 9,11_In vorangehenden Arbeiten2) hatten wir bereits iiber die UV.-Bestrahlung in Dioxanlosung von 0-Acetyl-1-dehydro-testosteron und dessen Derivaten, die strukturelle Modifikationen im Bereich der Ringe A und R aufweiscn, berichtet. In allen Fallen trat susschliesslich eine Isomerisierung der 1z, n*-angeregten 2,5-Cyclohexadienone in Bicyclo[3.1.0]hexen-(3)-on-(2)-Produkte ein (vgl. a -+ c, Formelschema l), die mit der stereospezifischen Umlagerung einer Zwischenstufe vom Typus b crklart wird. Abweichungen von diesem Schema sind bisher nur dann eindeutig festgestellt Formelschema 7 3, worden, wenn 1 ) entweder eine Modifizierung des Umlagerungsvorgangs b -+ c durch konstitutionelle Faktoren plausibel erklart werden kann [3j [4] oder 2) wenn die Elimination eines zur Ketogruppe y-standigen Substituenten die photochcmischc Primarreaktion a -+ b konkurrenziert (vgl. a -+ f ) [4] [ 5 ] . Die photochemische Weiter-1) CIBA-Stipendiatin 1962-1963. Gegenwartigc Adressc : Chcmischcs Institut cler Universitat 2) Vgl. [I] und die dort zitierten Literaturstelicn. s) Zur Formulierung von Zwischenstufcn mit zwittctionischem Charaktcr in dcr Reaktionsfolgc a -+ c -f e vgl. dic Diskussion im Abschnitt 2. Die radikalische Natur des P'hcuoxy-Zwischenproduktes im Fragmcnticrungsprozess a 4 f ist bishcr an zwei Bcispielcn nachgewiescn worden [.i c] . _ _ _~ Belgrad. 1184 HELVETICA CHIhlfCA ACTA isomerisierung der Bicycloheuenon-Produkte c fuhrt schliesslich uberwiegend uber Zwischenstufen vom Typus d unter 1,2-Verschiebung eines der Substituenten R oder K' zu Phenolen und Cyclohexadienonenu. a. zu neuen 2,4-Cyclohexadienonen (vgl. c -+e)2).In der vorliegenden Arbeit berichten wir uber die Kesultate der UV.-Bestrahlung von 3 , l l-Dioxo-17@-a~etoxy-Al;~-androstadien (3) und 3-Oso-17/3-a~etoxy-d~;~~~~ androstatrien (7), die aus den bekannten 17-0x0-Verbindungen 1 [6b] und 5 [7] durch jelektive Reduktion mit Lithium-aluminium-tri-t-butoxy-hydrid und anschliessende Acetylierung der entstandenen 17@-Hydroxy-Derivate 2 bzw. 6 hergestellt wurden (Formelschema 2).Vor einigen Jahren war es BARTON & 'rAYLOIi [6] gelungen, bei der UV-Bestrahlung von 21-0-Acetyl-prednison (8) in neutralen Liisungsmitteln die Isomeren Lumiprednison (9; Ausbeute 240/,) und Neoprednison (10; Ausbeutc 2%)) zu isolieren. Ferner ergab das Triketon 1 in Dioxanlosung ein Photoisomeres (Ausbeute 20/o), dem auf Grund der spektralen Daten die zu 9 analoge Konstitution 4 zugeordnet wurde [6b]. In der Diskussion der Entstehung dieser Photoproduktc war postuliert worden, dass die Ricyclolriexenon-Derivate 4 und 9 direkt aus 1 bzw. 8 durch Kontraktion des Ringes €3 (formelle (10 -+ 5)-Wanderung der 9,lO-Bindung) resulticren und das Dienon 10 ein photochemisches Folgeprodukt von 9 darstellt. Eine solche Abweichung der Dienon-Isomerisierung vom generellen Reaktionsprinzip a -+ b -+ c war der zusatzlichen Stabilisierung durch die 11-Ketogruppe in Zwischenprodukten aus 1 und 8 zugeschrieben worden, die durch intermediare Spaltung der zum Dienon-Carbonyl y...

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“…Isomerization of the major product 9afluoro!6a-hydroxyhydrocortisone II, has already been described. [1][2][3][4] The present paper deals with other reducing steroids formed in the fermentation. A later communication will deal with nonreducing steroids elaborated.…”

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16α-Hydroxysteroids. X.¹ 2β-Hydroxylation of 9α-Fluorohydrocortisone by Streptomyces roseochromogenus

Smith¹,

Mendelsohn²,

Foell³

et al. 1961

J. Org. Chem.

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2859described18 using a Neurospora sp. (M 714). The methylene chloride extracts were concentrated to dryness, dissolved in 10% ethyl acetate in benzene and chromatographed on 1400 g. of silica gel. The chromatographic column was eluted successively with 10%, 12%, 15%, 25%, 35%, 40%, and 50% ethyl acetate in benzene. The 50% eluates were concentrated to dryness and the residue was crystallized from acetone,cyclohexane, then from methanol, and finally from acetonecyclohexane again to yield 394 mg. of 7a-hy droxy-4-androstene-3,17-dione, m.p. 255-256.5*, C°°2 41 m", « 16,000.The maximum in the ultraviolet spectrum in 0.101Y methanolic potassium hydroxide shifted on standing from 241 mg to 283 µ.

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